對人工分離DNA序列專利客體適格性的反思AMPv.USPTO案判決評析

文 / 陳磊 / 北京大學法學院

對人工分離DNA序列專利客體適格性的反思AMPv.USPTO案判決評析

文 / 陳磊 / 北京大學法學院

人工分離出的DNA序列屬于“自然產物”還是“人造發明”取決于其是否具有不同于天然DNA的結構與功能。美國法院對分離的DNA序列屬于發明抑或發現的論證并沒有完全按照這一先例判決思路進行。嚴格遵循上述邏輯無法推導出分離的DNA序列具有專利客體適格性。西方發達國家產業界繞過法律邏輯而追逐基因專利是為了在全球生物技術競爭中占據有利地位。有鑒于此，我國應堅持基因利益分享原則，實現國家利益的最大化。

在人口、資源和環境問題嚴重困擾各國發展之時，當代生物學成果所提供的解決方案與呈現的廣闊前景日益為人類所重視。其中，基因與遺傳學的研究更是取得了舉世矚目的成就。利用結構基因組學的同存數據，生物學家們大規模地進行基因識別、克隆與表達分析。這種從結構基因組學過渡到功能基因組學的轉變不僅極大地改變了遺傳學研究的面貌，更深刻地影響著人類生活的方方面面。近些年，越來越多的基因專利糾紛使人們意識到對此類專利的規制勢在必行。

一、案件背景

長期以來，人們始終對基因的可專利性表示懷疑，而分離的DNA序列能否成為適格的專利權客體近來更是引發了熱議。產業界與學界對分離的DNA序列屬于“發明”抑或“發現”的爭論在AMP v. USPTO案中被集體引爆：美國公民自由聯盟、美國公共專利基金會代表美國醫學遺傳學會、美國病理學家學會與其他研究機構及數名乳腺癌幸存者，將BRCA基因專利的所有者Myriad公司以及授予該專利權的美國專利商標局（以下簡稱為USPTO）告上法庭，要求法院宣告BRCA基因專利因屬于“科學發現”而無效。雖然美國聯邦巡回上訴法院（以下簡稱為CAFC）最終部分承認了該專利的有效性，但主審法官對人工分離DNA序列的法律屬性認定存在重大分歧。1. 99 U.S.P.Q.2d 1398.本案判決意見對厘清基因專利的本質屬性并完善我國相關法律制度極具價值。

（一）基因的轉錄翻譯與人工分離的DNA序列

基因是染色體中具有遺傳效應的DNA分子片段。DNA通常以兩條單鏈所形成的雙螺旋結構存在，每一條單鏈上的堿基都與互補鏈上的堿基進行配對。基因的核苷酸序列決定了構成蛋白質的氨基酸的種類。

絕大多數基因帶有“外顯子”序列與“內含子”序列。外顯子是蛋白質形成過程中必不可少的DNA片段。內含子是散布在外含子之間的、不編碼蛋白質的DNA片段。基因通過轉錄與翻譯形成蛋白質：首先，基因編碼鏈上的外顯子和內含子經轉錄形成前核糖體，之后在剪接過程中，內含子從前核糖體上被切除從而形成信使RNA（“mRNA”）；隨后人體以mRNA為模板，在酶與輔助因子的作用下形成氨基酸并裝配為蛋白質多肽鏈。

作為特定的DNA片段，基因可以從基因組DNA中被切離出來，從而獲取研究人員感興趣的分離DNA片段。DNA分子也可以在實驗室中被人工合成。通過一種和RNA轉錄相似的互補堿基配對方式，研究人員能夠將mRNA合成為互補DNA（“cDNA”）。由于cDNA是由mRNA合成的，因此其僅僅帶有天然基因序列中的外顯子序列而不包含內含子序列。

圖1 mRNA的形成

（二）AMP v. USPTO案案情背景

據科學統計，BRCA基因突變的女性患乳腺癌與卵巢癌的累積危險極高。因此，檢測人體內是否存在BRCA基因突變對于乳腺癌或卵巢癌的臨床護理而言至關重要。通過對采自有乳腺癌和卵巢癌家族遺傳病史的DNA樣本進行分析，本案被告Myriad公司的研究人員定位出人類基因組中BRCA基因的物理位置，他們將BRCA基因從染色體中分離出來并檢測出該基因的確切核苷酸序列。這項研究成果使被告能夠提供BRCA基因的診斷測試服務。隨后，Myriad公司對分離出的BRCA 基因以及BRCA 基因的診斷測試方法提起專利申請并獲得了授權。

Myriad公司所享有的專利權涉及分離出的人類基因BRCA1與BRCA2。涉案專利中具有代表性的合成物權利要求為美國專利第5,747,282號（以下簡稱282專利）的權利要求1、權利要求2和權利要求5，其具體內容如下：

權利要求1：一種分離的能編碼BRCA1多肽的DNA，所述多肽具有如SEQ ID NO:2所示氨基酸序列。

權利要求2：如權利要求1所述的分離的DNA，所述DNA具有如SEQ ID NO:1所示核苷酸序列。

權利要求5：一種分離的DNA，其含有權利要求1所述DNA的至少15個核苷酸。

SEQ ID NO:2描述了BRCA1蛋白質的氨基酸序 列。SEQ ID NO: 1描 述 了BRCA1 DNA編 碼 區域的核苷酸序列。

本案原告之一賓夕法尼亞大學遺傳診斷實驗室因收到Myriad公司的侵權警告而終止提供相同的基因測試服務。原告隨后提起訴訟，要求法院宣告被告的基因專利主張了不可專利的客體。本案爭議焦點在于，分離出的DNA分子究竟屬于自然產物還是人造產物。地區法院認為：DNA分子是信息的物質載體，分離出的DNA分子與天然DNA之間不存在顯著不同，屬于不可專利的自然產物。Myriad公司不服該判決并向CAFC提起上訴。

二、CAFC對人工分離DNA序列專利客體適格性的判決意見

（一）人造發明與自然產物的區分標準——是否具有不同的特征及用途

被告Myriad公司認為，雖然分離出的DNA分子與天然DNA一樣都攜帶遺傳信息，但分離出的DNA分子具有不同于天然DNA的特點、結構與用途，屬于非自然產生的人工合成物。本案原告則認為，分離出的DNA保留了與天然DNA相同的核苷酸序列，故不具有明顯不同的特征。原告還指出，對分離出的DNA分子主張專利保護具有先占效應，此類專利將阻礙他人對BRCA基因進行研究。

CAFC認為，“美國專利法”第101條將自然產物排除出專利保護的客體范圍。美國最高院判決先例Chakrabarty案與Funk Brothers案均將是否具有明顯不同的名稱、特征與用途作為區分自然產物與非自然存在的制造物或合成物的標準。比如，在Chakrabarty案中，美國最高法院認為分解多種成分原油的細菌屬于可專利客體，因為權利要求主張的并非為人所知的自然現象，而是非自然存在的人類智慧的產物，其具有與眾不同的名稱、特征與用途。2. See 447 U.S. 303.而在Funk Brothers案中，混合培養的固氮菌所具備的不互相抑制特性是自然特性，沒有任何細菌因人工干涉而獲得了天然細菌所具備的特性或用途。3. See 333 U.S. 127.申請獲得專利保護的化合物如果與天然化合物具有相似的特征就屬于自然產物，即使該化合物是以一種自然界中未曾發現的方式進行組合或改變的，而經人類干涉改造的化合物必須具有“明顯不同”的特征與用途。

因此，解決涉案基因專利有效性的關鍵在于：與人體內的DNA（天然DNA）相比，分離出的DNA分子是否屬于一種獨特的化學形態，是否具有不同的特征與用途。在這一問題上，由于對生物特性的認識與所采用的方法論不同，本案主審法官得出了截然相反的結論。

（二）CAFC的判決意見

1. 多數意見的觀點

針對涉案專利所主張的DNA序列，CAFC的多數意見認為，經分離的DNA分子是天然DNA分子中可獨立存在的一部分。研究人員通過科學手段斷開分子內的化學鍵并對天然DNA進行了切割與合成，這一過程賦予了分離出的DNA分子以獨特的化學特征。雖然經分離的DNA分子也攜帶有遺傳信息，但是多數意見認為：“基因實際上是具有化學屬性的物質，最好根據它們的結構而不是用途來對基因專利進行描述。決定基因專利客體適格性的因素是DNA分子作為經分離化合物所具有的區別性特征，而不是DNA分子的生理學用途。”

從上述判決意見可以看出，CAFC多數意見反對將DNA分子絕對地排除出可專利客體范圍。在推理分析時，多數意見所采用的方法更注重對DNA分子化學結構的對比，而非兩者所攜帶信息與生理學用途的相同。因此，這種推理方法并沒有完全遵從Chakrabarty案與Funk Brothers案的判決先例。

2. 并存意見的觀點

并存意見的分析方法與多數意見略有不同，其對分離DNA序列的結構與功能分別進行了討論：首先，從結構上看，分離的DNA序列通常以羥基和磷酸鹽基團結尾且長度較短，因此具有不同于天然DNA的物理和化學性質。

其次，從功能上看，應對涉案權利要求所主張保護的DNA序列進行分類分析：一類權利要求主張的是與天然基因不同的DNA序列，其包含經分離的cDNA分子（如282專利的權利要求2）；另一類權利要求主張了與天然基因相同的DNA序列，其包含經分離的完整長度的DNA序列（如282專利的權利要求1）以及縮短的DNA序列（如282專利的權利要求5）。這兩類權利要求所主張對象之間的區別在于，經分離的cDNA中不存在內含子，基因序列上只剩下能夠編碼蛋白質的部分，故其與天然RNA及染色體中連續的DNA序列顯著不同，屬于人造產物。而另一類權利要求所主張的完整長度的DNA序列以及短鏈DNA序列的情形較為復雜：經分離的縮短的DNA序列能夠作為引物與生物探針，因此其具備天然DNA所沒有的新功能；經分離的完整長度的基因并不具備新功能，只能被用來編碼蛋白質。

表1：CAFC三名法官對分離DNA序列專利客體適格性的意見與分歧

根據并存意見的觀點，分離的cDNA分子與分離的非完整長度DNA分子都具有不同于天然DNA的名稱、特征與用途，屬于可專利客體；分離的完整長度的DNA序列不具有新用途，但美國專利商標局對此類型DNA序列申請已經頒發了數十年的專利，為了保護申請人對獲得專利權的合理期待，只能承認此類客體的適格性。可見，并存意見對分離DNA序列客體適格性的承認并非完全是法律分析的結論，也帶有對既往事實的妥協。

3. 反對意見的觀點

反對意見認同并存意見對涉案權利要求所進行的分類，但其所得出的結論卻與前兩份判決意見大相徑庭：雖然其同意分離的cDNA序列只能從實驗室中被制造出來，屬于具有不同結構與不同功能的人造發明，但其認為分離的完整長度的BRCA DNA序列主張的是基因本身，它與天然DNA具有相同的序列、編碼相同的蛋白質、代表相同的遺傳單位。反對意見指出，人工分離所導致的改變是分離過程的附帶產物，分離過程必然會對遺傳物質產生某種物理或化學變化。主張了15個核苷酸長度至完整長度的短鏈DNA序列過于寬泛，其涵蓋了權利要求1中所述DNA的所有片段，只要該片段長于15個核苷酸。因此反對意見認為，除人工分離的cDNA序列外的其他權利要求都因主張了自然產物而無效。從邏輯推理過程上看應當認為，反對意見較為客觀地遵循了Chakrabarty案與Funk Brothers案的判決先例，其對分離DNA序列的結構與功能兩方面均進行了詳細分析。

（三）對ACLU v. Myriad Genetics案判決意見的評析

根據上述分析可以發現，本案三位法官在論證分離DNA序列的專利客體適格性時并沒有遵循同一思路。若完全按照最高法院Chakrabarty案所創設的判斷法，則法院應對合成物是否具有與自然產物明顯不同的特征與用途進行逐一分析。但CAFC多數意見直接略過了對涉案DNA序列用途的討論，僅根據人工分離導致DNA序列某些物理或化學性質上的變化便直接得出所有權利要求均有效的結論。并存意見承認完整長度的DNA序列不具備新功能，但考慮到美國專利商標局已對此類DNA序列頒發了數十年的專利，只能認可此類客體的適格性，并指出只有立法機關才能對涉案DNA序列的可專利性予以排除。而反對意見明確指出，雖然涉案DNA分子具有不同的化學結構，但這一區別并不足以使其成為可專利客體，結構上的不同必須導致DNA分子具備不同于天然DNA的新功能，而在人工分離的DNA序列中，至少經分離的完整長度DNA序列與天然DNA具有相同功能，根據Chakrabarty案所創設的判斷準則，其不屬于可專利客體。

綜上所述，從法律層面上看，完全按照現有判斷法并不能推導出人工分離的DNA序列作為專利客體的正當性。CAFC亦承認，當前授予此類申請以專利權是在立法機關未作出明確指示情形下，為保護公眾對獲得專利權合理期待所采取的舉措。AMP v. USPTO案判決結論引發了美國社會對基因專利的強烈關注與科研團體對專利尋租的深刻擔憂。目前，美國最高法院已經要求CAFC對涉案權利要求的有效性進行重新考慮。

三、基因專利的定位與我國的應對之策

從上文分析可知，僅從專利法角度來看，人工干預并不能使DNA序列當然地脫離“自然產物”范疇而納入“人造產物”行列，進而成為適格的專利權客體。因此，美國產業界在法律理由并不充分的前提下，不顧眾多研究機構、專業團體與非政府組織的反對，大量追逐基因專利的原因是為了在生物技術競爭中保持優勢地位并維護產業利益。在提交給美國最高法院的書面意見中被告Myriad公司就指出，許多生物技術公司對基因分離投入了巨額資金、占據了廣大市場并獲得巨大回報，故此類投資必須獲得保護。4. See 2012 WL 122281.目前的統計數據也顯示，USPTO在29年的時間內已經頒發了大約2645個主張了“分離DNA序列”的專利。到2005年為止，USPTO已經頒發了40000個與DNA相關的專利，這些專利大約涵蓋了非自然狀態下的人類基因組基因數量的20%【1】。 從這些數據不難發現，西方發達國家之所以長期以來對基因專利的頒發持寬松態度，是為了在新一輪的“專利圈地”占據有利地位。

基因專利保護的法律與政策定位取決于一個國家的科技創新水平及產業發展需求；基因測試專利上的保護定位更是一個專利戰略應用的問題，誰掌握了基因專利誰就是基因技術發展的主導者，在普通基因專利壟斷的基礎上擁有更強的控制力【2】。放寬基因專利的審查標準的確可以在一定程度上刺激產業投入，但是從長遠來看，在基礎科研領域過分強調壟斷利益的激勵而忽視基礎科研成果的自由利用與共享，將不利于科學技術的普及與后續發展。正如在AMP v. USPTO案專家意見中許多生物科學家所指出的那樣，涉案DNA序列的權利要求實質上阻止他人進行基因測序，這將妨礙科學研究的進行與醫療活動的開展。因此，我國在基因專利的制度設計上必須兼顧個體與公眾的利益平衡，在保證公共利益的前提下理性地授予基因專利；同時，我國有必要采取相關措施來應對發達國家對基因利益的瘋狂擷取。一方面，應當在可專利性要件上予以嚴格把關，控制基因專利的授予，防止專利尋租；另一方面，必須完善基因專利分享機制，實現利益的均衡分配。

首先，我國有必要對基因專利的可專利性要件進行把關，避免對醫療機構與科研機構的正常研究造成妨礙。比如，我國可以參考歐洲人類基因協會（ESHG）所提出的下述建議，對基因專利的范圍進行特別限制，盡量減小基因專利對科研活動的影響：

1.對已知致病基因中個體突變的專利申請應以缺乏新穎性為由予以駁回。

2.某種疾病與特定基因序列之間的聯系應被認為僅屬于科學發現而不可專利，除非對這種聯系的識別包含一種真正的概念創新。

3.專利局可以考慮成立道德委員會或咨詢機構，對涉及重大利益的問題（比如基因專利的授權）進行重新審查【3】。

其次，我國應堅持基因利益的共享機制，善用遺傳資源，實現國家利益的最大化。《專利法》第5條第2款規定：“對違反法律、行政法規的規定獲取或者利用遺傳資源，并依賴該遺傳資源完成的發明創造，不授予專利權。”《專利審查指南》進一步指出：“違反法律、行政法規的規定獲取或者利用遺傳資源，是指遺傳資源的獲取或者利用未按照我國有關法律、行政法規的規定事先獲得有關行政管理部門的批準或者相關權利人的許可。”《專利法》與《專利審查指南》僅對依賴遺傳資源完成的發明創造進行了規定，但沒有進一步創設關于遺傳資源的分享機制。而在遺傳資源的取得、開發與研究問題上，《生物多樣性公約》已經確立了尊重主權原則、基因資源提供者事先知情同意原則與公平合理分享利益原則。

中國擁有豐富的遺傳資源，在他國利用我國的遺傳資源時，我國應以積極的態度予以應對，根據《生物多樣性公約》與相關法律法規設置合理的基因專利利益分享與平衡機制，保證資源提供者對相關科學研究的參與和權利的獲得，防止西方發達國家壟斷生物遺傳資源或影響我國的后續開發。

【1】Eric J. Rogers, Can You Patent Genes? Yes and No, [J]. 93 J. Pat. & Trademark Off. Soc'y 19:40.

【2】張靖, 張平. 基因測試機構的壟斷：BRCA1與BRCA2基因專利的命運.[J].科技與法律2010(6):14.

【3】See ESHG, Patenting and Licensing in Genetic Testing. Recommendations of the European Society of Human Genetics,[J]. 16 Eur. F. Hum. Genet., 2008:405-411.