阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑在社區獲得性肺炎治療中的作用

唐曉燕

社區獲得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是臨床常見的感染性疾病［1－3］，隨著人口老齡化，CAP患病率也呈上升趨勢，并嚴重威脅人類健康。在長期臨床用藥過程中，CAP的耐藥性問題日益突出，自20世紀90年代以來，CAP的主要致病菌肺炎鏈球菌 (SP)、流感嗜血桿菌 (HI)、卡他莫拉菌 (MC)等對青霉素出現耐藥，其耐藥率不斷上升并向全球蔓延，對此有關專家不得不對CAP的診療指南進行不斷更新。CAP的治療也從過去單一青霉素為主的治療向更合理更科學的方向發展。復方制劑作為抗CAP耐藥的研究方向也是熱點之一，阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑在CAP中的治療地位由于其療效顯著而逐漸被肯定。同時，阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑不同配比的給藥方案抗菌療效也不盡相同，本研究通過臨床實驗也給出了兩者最佳配比，現報道如下。

1 主要致病菌耐藥問題

近10年來呼吸道感染的病原體對抗菌藥物的耐藥呈大幅度上升趨勢，青霉素和頭孢類抗菌藥物對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌已沒有活性，在美國有超過40%的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，而在墨西哥為36%，南非為36%，沙特阿拉伯為31%，且這些菌株同時對大環內酯類和頭孢類抗菌藥物耐藥。流感嗜血桿菌分離菌株可產生β－內酰胺酶同樣突出，2002年產β－內酰胺酶的流感嗜血桿菌分離菌株在美國達到24%，墨西哥為22%，沙特阿拉伯為18%，中國香港為18%，南非為6%。1996年在英國產β－內酰胺酶的卡他莫拉菌株已上升到94%。雖然不同地區不同菌株的耐藥性有一定差異，但已有學者對單一使用β－內酰胺類抗生素作為治療呼吸道感染的首選藥物提出了質疑，因此開發和研究更科學合理的治療方法勢在必行。

2 藥代動力學與藥效動力學

阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑是一種復方制劑，阿莫西林是復方制劑的殺菌成分，克拉維酸鉀是競爭性不可逆的β－內酰胺類酶抑制劑，與阿莫西林聯合后，不僅保護阿莫西林免受酶的水解破壞，而且還能擴大其抗菌譜，對包括產酶菌在內的G+球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌、大腸埃希菌、淋球菌及包括脆弱類桿菌在內的菌屬均有抗菌活性［4］。阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑和目前常用的幾種抗生素對CAP常見致病菌的抑菌濃度 (MICs)比較見表 1［5］。

阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑屬于典型時間依賴型抗生素，有效的殺菌時間與較窄的突變選擇窗是臨床使用壽命較長的關鍵。文獻報道，阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑肺炎鏈球菌90%抑菌濃度 (MIC90)為0.5 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時間約為5.7 h，若2次/d給藥，則T＞MIC占12 h給藥間隔的47.5%［6］;流感嗜血桿菌的MIC90為1 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時間約為4.7 h，占12 h給藥間隔的39.2%;卡他莫拉菌的MIC90為0.02～0.06 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時間約為8 h，占12 h給藥間隔的66.7%。對β－內酰胺抗生素，T＞MIC超過給藥間隔的40%就可以獲得85% ～100%的細菌學治愈率。這些均提示該藥對病原菌體外抑制的藥代動力學甚佳。

抗生素后效應 (PAE)是指暴露于抗生素后致病菌的生長受到持續抑制，從而在無抗生素存在時保持抗菌效應。PAE越強，細菌復發可能越小。實驗結果顯示阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌在體外標準株與臨床株的PAE值達1.3～3.9 h。

表1 幾種抗生素對常見致病菌敏感性及MICS值Table 1 Several antibiotics against common pathogens sensitivity and MICS value

3 臨床應用

阿莫西林與克拉維酸配伍種類較多，國內報道的常用配伍比例有 2∶1，4∶1，5∶1，7∶1 和 10∶1［7－8］。任進民等［9］進行阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑敏感性試驗結果表明，無克拉維酸的阿莫西林溶液半數抑菌濃度 (MIC50)和MIC90分別為1 024 μg/Ml和2 048μg/ml;當阿莫西林與克拉維酸配伍比為4∶1與7∶1時作用最強，MIC50和MIC90值相當，分別是0.5μg/ml和1.0μg/Ml，對92%的肺炎鏈球菌菌株和99%的流感嗜血桿菌菌株敏感。當比例為2∶1時，MIC50和MIC90分別為2μg/ml和4μg/Ml，對70%的肺炎鏈球菌菌株和92%的流感嗜血桿菌菌株保持敏感;比例為10∶1時，MIC50和MIC90分別為4μg/ml和16μg/ml，僅對77%的肺炎鏈球菌菌株和95%的流感嗜血桿菌菌株敏感。

Dagan等［10］研究表明，在敏感性實驗結果最佳的給藥方式中，7∶1配伍2次/d給藥相對于4∶1及7∶1配伍3次/d給藥，可有效地減少給藥次數并達到相當的治療效果。不同配比阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑T＞MIC研究結果顯示 (克拉維酸均為125 mg)，對肺炎鏈球菌4:1配伍3次/d給藥，阿莫西林峰濃度 (Cmax)為7.2 mg/L，MIC在1μg/ml時T＞MIC為55%，2μg/Ml時為43%，而7∶1配伍2次/d給藥，阿莫西林Cmax為11.6 mg/L，MIC在1μg/ml時 T＞MIC為 44%，2μg/ml時為40%;7∶1配伍3次/d給藥，阿莫西林 Cmax為11.6 mg/L，MIC在1μg/ml時T＞MIC為69%，2μg/ml時為57%，4μg/Ml時為34%，說明7∶1配伍可在較少給藥次數情況下達到同等的治療效果，因此，阿莫西林克拉維酸7∶1配伍，1 000 mg，2次/d給藥方案是更合理的臨床給藥方案，可以在臨床上廣泛應用。

4 安全性

阿莫西林生物利用度較高，口服吸收好，達峰時間為1～2 h，單次給藥250 mg的峰濃度約為5μg/ml。肌肉注射的血藥濃度與口服相似，血漿蛋白結合率約為20%，血漿t1/2為1～1.5 h?？死S酸空腹口服125 mg，達峰時間為1～2 h，峰濃度為2～4μg/Ml，血漿蛋白結合率＞30%。阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑在體內與大部分藥物無相互作用，在體內代謝后，約60%的阿莫西林與克拉維酸以原型經腎小球濾過和腎小管分泌排出［11］，少量代謝為青霉氧酸隨尿排泄?？偟膩碚f，阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑安全性是較高的。

5 結論

阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑具有良好的藥代動力學特征，細菌耐藥率低，安全性高，覆蓋常見CAP致病菌，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、A組β溶血鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 (MSSA)等。阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑總體抗菌活性與頭孢克羅、頭孢呋辛、頭孢曲松等相當或更高，是CAP治療的首選藥物之一。7∶1配伍，1 000 mg，2次/d的復方制劑臨床效果佳，且給藥次數較少，可以作為優選的給藥方案。

1 Bartlett JG．Empirical therapy of community－acquired pneumoniae:macrolides are not ideal choices［J］．Semin Respir Infect，1997，12(4):329－333．

2 CraigWA，Andes D．Pharmacokineticsand pharmacodynamics ofantibi－otics in otitismedia［J］．Pediatr Infect Dis J，1996，15:255 －259．

3 Dagan R，Abramson O，Leibovitz E，et al．Bacteriologic response to oral cephalosporins:established susceptibility breakpoints appropriate in the case of acute otitis medial［J］．J Infect Dis，1997，176(5):1253－1259．

4 劉一，彭勃，樊再雯，等.社區獲得性肺炎細菌學檢測及藥物敏感性分析 ［J］.臨床肺科雜志，2006，11(1):85．

5 王輝，俞云松.2002—2003年中國社區呼吸道感染常見病原菌的耐藥性監測 ［J］.中國結核和呼吸雜志，2004，27(3):159．

6 侯芳，張樸，劉燕，等.阿莫西林/克拉維酸鉀片在健康人體的藥代動力學與藥效學［J］.中國臨床藥理學雜志，2006，22(1):42．

7 Sutherland R．β－lactam/β－lactamase inhibitor combinations:development，antibactrial activity and clinical applications ［J］．Infection，1995，23(4):191．

8 張莉，陶劍虹.半合成青霉素市場評析 ［J］.藥學進展，1998，22(1):58．

9 任進民，王川平.阿莫西林與克拉維酸復方制劑臨床藥理研究進展［J］.河北醫科大學學報，1999，20(1):54－55．

10 Dagan R．Achieving bacterial eradication using pharmacokinetic/pharmacodynamic principles［J］．Int J Infect Dis，2003，7(Suppl 1):S21－S26．

11 Reynolds JE．The extra pharmacopoeia［M］．31st ed．London:the royal pharmaceutical society，1996:171－211．