口服大量甲硝唑致急性肝衰竭一例分析

邵 臻，崔 巍，劉 沛

肝功能衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現的一組臨床癥候群［1］。在我國其常見的病因是肝炎病毒 (主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質 (如乙醇、化學制劑等)。根據病理組織學特征和病情發展速度，肝衰竭可分為4類:急性肝衰竭 (ALF)、亞急性肝衰竭 (SALF)、慢加急性 (亞急性)肝衰竭 (ACLF)和慢性肝衰竭 (CLF)。其中急性肝衰竭的特征是起病急，發病2周內出現以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群。本文通過介紹我院2010年7月收治的1例因口服大量甲硝唑致急性肝衰竭患者的診療過程，探討藥物導致的急性肝衰竭的搶救治療，特別是對人工肝的應用進行分析，現報道如下。

1 病例簡介

患者，女，35歲，農民，2010－07－12因“惡心、嘔吐6 d，意識障礙1 d”入院。入院前6 d患者因與家人生氣自服甲硝唑50片 (0.2 g/片，共10 g)，隨后出現頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無腹痛、腹脹，無發熱，在當地醫院診治，未洗胃，經實驗室檢查后發現肝功能異常 (具體不詳)，予保肝、補液等對癥治療2 d未見明顯好轉，出現明顯乏力，尿黃、膚黃、目黃。入院前1 d患者出現煩躁不安，意識障礙，性格改變，伴低熱，體溫37.6℃，無畏寒、寒戰。入我院當天于當地醫院化驗肝功能:丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)2 944 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST)603.3 U/L，血清總膽紅素 (TBiL)205.21μmol/L，血清直接膽紅素 (DBiL)196.69μmol/L。血氨64μmol/L。腎功能正常，血鉀3.43 mmol/L，為求進一步診治收入我院。既往體健，否認肝炎病史，無其他毒物及放射性物質接觸史。自服大量甲硝唑后發病，表現為極度乏力，明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。短期內黃疸進行性加重。查體:T 37.6℃，P 100次/min，R 16次/min，BP 110/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發育正常，營養中等，意識淡漠，計算力及定向力下降。周身皮膚及黏膜未見出血點，皮膚及鞏膜明顯黃染。瞳孔等大正圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏。頸軟。心肺腹(－)。雙下肢無水腫。撲翼樣震顫陽性。肝臟彩超未見異常。血常規:白細胞計數(WBC)11.06×109/L，中性粒細胞分數:0.812，血紅蛋白 (Hb)137 g/L，血小板計數 (PLT)127×109/L。凝血時間 (PT)31.4 s，凝血酶原活動度(PTA)25%。肝功能、血氨及凝血功能檢查結果見表1，甲功甲炎、風濕三項、IgE均正常。甲肝抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體、戊肝抗體均陰性。血沉正常。出血傾向明顯，PTA≤40%。出現Ⅱ度及以上肝性腦病，排除病毒性肝炎、嚴重感染、自身免疫性肝病、甲狀腺功能亢進等引起的肝損害。

患者入院后診斷:藥物性肝炎，急性肝衰竭。有肝移植的適應證，家屬經商議后，因經濟原因暫不同意行肝臟移植。治療措施如下:(1)臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔。(2)加強病情監護。(3)行高碳水化合物飲食，禁蛋白質飲食;因患者進食不足，每日靜脈補給足夠的液體和維生素，間斷輸注血漿及凝血酶原復合物以補充凝血因子。(4)積極糾正水電解質及酸堿平衡紊亂。 (5)予泮托拉唑預防消化道出血，復方甘草酸單胺S、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸保肝降黃，門冬氨酸鳥氨酸降血氨，乳果糖酸化腸道抑制氨的吸收等治療。應用人工肝替代治療:2010－07－15行血漿置換(PE)1次。血漿置換后肝功能、凝血功能均有好轉，以凝血功能改善明顯。2010－07－19患者家屬要求出院，出院后患者自服熊去氧膽酸等保肝藥物治療。隨訪1年，患者肝功能恢復正常，無不適主訴。

2 討論

甲硝唑是硝基咪唑類衍生物，是抗滴蟲、抗阿米巴的有效藥物，現已是世界上公認的抗厭氧菌首選藥物。甲硝唑口服后以每小時80%的速度吸收，生物利用度可達90% ～100%，t1/2為1～2 h。無論是靜脈給藥還是口服給藥，無論是單次給藥還是連續重復給藥，藥物動力學無顯著差異。甲硝唑的代謝過程在肝臟進行，主要途徑是側鏈脂肪族被氧化和羥化或呈硫酸酯和葡萄醛酸的結合物。甲硝唑及代謝產物主要以原型 (約70%)通過腎臟排出，少量也可通過體液和分泌物排出，由于腎臟清除率緩慢，清除t1/2較長，與人血漿白蛋白結合率低于20%，大多呈游離型存在于血漿中。甲硝唑的常見不良反應主要表現為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、口中有金屬氣味、腹部不適和腹瀉。更嚴重的不良反應包括可逆的周圍神經病變、抽搐及血質不調［2］。

本例患者口服大量甲硝唑 (10 g)后出現急性肝衰竭，并導致肝性腦病，說明甲硝唑中毒不良反應較為嚴重，應加以重視。此外該患者服藥后未及時洗胃，服藥6 d后來我院，藥物大量吸收后，導致肝功能損傷嚴重。常規的內科藥物治療效果不佳，在及時采用人工肝支持治療后病情得到改善。人工肝是指通過體外的機械、物理化學或生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，暫時替代衰竭肝臟部分功能的治療方法。人工肝的作用原理基于系統本身快速可靠的解毒與改善內環境作用、肝臟損傷的可逆性及肝細胞的強大再生能力，即通過人工肝輔助治療，在短期內機體內環境得以改善，在此情況下肝臟能夠自發恢復或延長生存時間，為其他治療進行準備。重癥肝炎、肝臟功能不全和肝衰竭時常有嚴重的代謝紊亂及毒性物質積聚，反過來促進肝臟損傷和抑制肝細胞再生，形成惡性循環。因此，具備良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用。人工肝分為非生物型、生物型和組合型三種。目前應用的非生物型人工肝方法包括PE，血液灌流 (HP)，血漿膽紅素吸附 (PBA)，血液濾過(HF)，血液透析 (HD)，白蛋白透析(AD)，血漿濾過透析 (PDF)和持續性血液凈化療法 (CBP)。高膽紅素血癥時可選用PBA或PE。PE是目前最常用的人工肝方法，其是通過血漿分離裝置，把含有大量毒性物質的患者血漿分離并棄去，同時補充等量異體新鮮血漿及部分血漿替代品的治療方法。由于冰凍新鮮血漿含有凝血因子等活性成分，因此患者的PTA在治療后可獲得明顯增長［3］。本例患者應用PE后肝功能及凝血功即得到良好的改善。

表1 肝功能、血氨及凝血功能檢查結果Table 1 The result of liver function，blood ammonia，coagulation examination

復習相關文獻并結合本例患者發現，服用藥物引起的急性肝損傷占因黃疸入院患者的5% ～10%［4－7］，而且服用藥物是美國和歐洲暴發性肝衰竭的最常見因素［8－9］。特殊藥物反應引起的急性肝衰竭預后通常較差，如不進行肝移植，約有80%的死亡率［10－11］。本例患者的救治提示對于藥物中毒致急性肝功能衰竭、肝性腦病，除藥物保守治療外，應提倡“人工肝”治療，并應早期應用，其能有效降低血液藥物濃度，逆轉肝損傷的進程，減輕腎臟負擔，有效防止腎臟損傷及多臟器功能不全的出現。

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