針刺治療慢性疲勞綜合征臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)述評(píng)

陳曉琴 林俊 張如飛 黃兵 吳曦

摘 要：針刺治療慢性疲勞綜合征歷史悠久，但由于存在方法學(xué)缺陷，目前針刺針對(duì)該病的療效需進(jìn)一步研究。本文簡(jiǎn)述效力研究和效果研究的區(qū)別，根據(jù)效力研究設(shè)計(jì)的要求，簡(jiǎn)述針刺治療該病臨床設(shè)計(jì)中要注意的幾點(diǎn)要素，以期待高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)和研究文獻(xiàn)來(lái)證明針刺治療該病的有效性。

關(guān)鍵詞：針刺；慢性疲勞綜合征；臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；綜述

中圖分類號(hào)：R245

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2012）06-0063-04

慢性疲勞綜合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）是一組癥候群，其特征為不能解乏的睡眠，臥床休息也不能改善的嚴(yán)重疲勞。就病名而言，中醫(yī)文獻(xiàn)中沒(méi)有與CFS完全對(duì)應(yīng)的病名，屬于中醫(yī)虛勞證的范疇。［1］

1 針刺治療CFS的優(yōu)勢(shì)

由于目前該病的病因病理及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前沒(méi)有特異性的療法，針刺治療該病歷史悠久。中醫(yī)認(rèn)為，CFS是一種多臟器、多系統(tǒng)功能失調(diào)的一種綜合征，其病機(jī)主要是五臟功能失調(diào)、氣血陰陽(yáng)不足。病位涉及五臟，尤以肝、脾、腎為要。

隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的不斷深入，近代針灸治療 CFS 的臨床研究報(bào)道越來(lái)越多，均提示針灸治療CFS臨床療效突出，毒副作用少。常用的具體方法有毫針刺［2］、電針［3］、拔罐［4］、艾灸［5］、穴位注射［6］、穴位貼敷［7］等多種治療方法。針灸治療CFS的主要機(jī)理是通過(guò)針刺腧穴調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)、疏通經(jīng)絡(luò)，同時(shí)補(bǔ)益氣血。陳氏等［8］通過(guò)氣街理論指導(dǎo)針刺治療CFS，其結(jié)果顯示針灸可有效緩解CFS患者軀體疲勞及腦力疲勞。有研究認(rèn)為針刺能通過(guò)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律來(lái)改善CFS的臨床癥狀，如神闕穴位敷貼可促進(jìn)睡眠剝奪后人體可的松晝夜節(jié)律紊亂的恢復(fù)［9］。實(shí)驗(yàn)研究亦顯示針刺可促進(jìn)倒相動(dòng)物體溫、腦內(nèi)單胺遞質(zhì)節(jié)律的再同步［10~11］。

2 針刺治療CFS臨床研究設(shè)計(jì)

如前所述，盡管針灸治療CFS臨床應(yīng)用廣泛，許多臨床研究也初步證明針灸治療CFS療效顯著。但這些報(bào)道都存在方法學(xué)的缺陷，因此本文將簡(jiǎn)單介紹隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的幾個(gè)關(guān)鍵要素，以及在針刺治療CFS臨床研究中的運(yùn)用。

21 根據(jù)研究目的，選擇試驗(yàn)類型（效力研究、效果研究） 對(duì)效力研究和效果研究比較的討論主要集中在國(guó)外［12］。效力研究屬于解釋性研究，目的是證實(shí)針刺對(duì)某種疾病是否有效，是試驗(yàn)環(huán)境在理想狀態(tài)下的一種研究，對(duì)照組的設(shè)計(jì)上常以假針刺或空白對(duì)照為主，在研究對(duì)象的選擇中具有嚴(yán)格的要求，對(duì)伴隨有其他疾病的志愿者嚴(yán)格禁止納入，盡量保證志愿者的良好依從性。由于效力研究在接近理想的環(huán)境下進(jìn)行，經(jīng)過(guò)效力研究證明療效并不滿意的治療措施，實(shí)效性研究結(jié)果可能有效性更不如意。經(jīng)過(guò)效力效果研究屬于實(shí)效性研究，也即是實(shí)效性臨床試驗(yàn)［12］，試驗(yàn)?zāi)康氖亲C實(shí)某一種針刺的治療效果，這種研究試驗(yàn)環(huán)境是在真實(shí)的治療環(huán)境中進(jìn)行，更適用于臨床應(yīng)用。

由于針刺治療該病缺乏高質(zhì)量的文獻(xiàn)支持其有效性，因此目前設(shè)計(jì)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證明其有效性是亟待解決的問(wèn)題。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模Яπ匝芯扛m合于針刺治療CFS有效性的研究。

22 臨床RCT研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施 根據(jù)2010年新版CONSORT聲明中幾點(diǎn)要素分述如下［13］。

221 隨機(jī)方法的設(shè)計(jì) 當(dāng)今公認(rèn)的臨床治療性試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在臨床研究各種方法中屬于一級(jí)設(shè)計(jì)方案［14］。嚴(yán)格的隨機(jī)方法是避免偏倚和保證組間基線具有可比性的基礎(chǔ)，也是應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行資料分析的基礎(chǔ)。隨著循證醫(yī)學(xué)在我國(guó)的興起，國(guó)內(nèi)RCT試驗(yàn)也呈逐年增多趨勢(shì)。針刺的臨床研究中，高質(zhì)量的科研設(shè)計(jì)受到了廣泛的重視和關(guān)注，李瑛等［15］采用多中心大樣本RCT試驗(yàn)，對(duì)周圍性面癱進(jìn)行了分期治療的研究。其中采用的完全隨機(jī)對(duì)照方法保證了針刺治療醫(yī)師無(wú)法提前知曉受試者的隨機(jī)方案，也同時(shí)保證了患者及評(píng)價(jià)者知曉隨機(jī)分組方案，做到了隨機(jī)方案的完全隱藏，提高了試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

222 對(duì)照組的選擇 RCT試驗(yàn)的另一個(gè)核心原則是對(duì)照原則。對(duì)照原則是控制和消除非處理因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，對(duì)照組是否設(shè)立以及是否合理直接影響結(jié)果的真實(shí)性，如有研究對(duì)研究課題相同的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)72篇文獻(xiàn)中52篇文獻(xiàn)是未設(shè)有或者未報(bào)到對(duì)照組，其有效率高達(dá)85%，而另外20篇設(shè)有或報(bào)道有對(duì)照組的文獻(xiàn)報(bào)道有效率僅為25%，由此可見(jiàn)，正確選擇對(duì)照組對(duì)研究結(jié)論可靠性必不可少［16］。

根據(jù)查閱針刺治療CFS臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道，目前針刺CFS對(duì)照組的選擇主要以不同的針刺療法和中成藥為主，王松梅等［17］在針刺研究CFS的研究中，將中藥湯劑作為對(duì)照組，結(jié)果證實(shí)針刺有效。由于目前治療CFS沒(méi)有特異性的療法，療效較滿意的是運(yùn)動(dòng)療法和認(rèn)知行為療法，而這兩項(xiàng)在國(guó)內(nèi)很難實(shí)現(xiàn)。

針刺治療CFS對(duì)照組的設(shè)計(jì)取決于試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)條件。根據(jù)效力研究的設(shè)計(jì)目的，對(duì)照組的選取以安慰針刺或空白對(duì)照為主。

而針灸的安慰對(duì)照方法，到目前為止沒(méi)有統(tǒng)一的定論。國(guó)外常用的有如下幾種：①鄰近假穴針刺對(duì)照法（sham acupunctur）［18］，此方法中假穴的選擇沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，后經(jīng)證實(shí)這種以穴位為有效因素進(jìn)行的研究得出的結(jié)論是針刺真穴和假穴的療效有60%接近，同時(shí)基礎(chǔ)研究也得出結(jié)論，在機(jī)體任何部位針刺，都會(huì)通過(guò)彌漫性傷害系統(tǒng)產(chǎn)生生理效應(yīng)因此將此方法作為安慰對(duì)照并不理想；②假穴淺刺法，淺刺已經(jīng)刺入皮下，此方法無(wú)法控制淺刺可能出現(xiàn)的療效，因此對(duì)結(jié)果的真實(shí)性有一定的影響；③真穴假刺法，自1999年Streitberger［19］發(fā)表了一篇“安慰針具”的研究報(bào)告在國(guó)際性醫(yī)學(xué)雜志Lancet以來(lái)，引起廣泛關(guān)注及討論［20~21］。由于這種特制的針具從外形上看和真針針刺沒(méi)有區(qū)別，操作和針刺流程也和真針刺沒(méi)有區(qū)別，可以有進(jìn)針、出針、行針、留針的程序。Streitberger假針進(jìn)針時(shí)鈍性的針尖輕刺皮膚表面，使參與者有針刺入的感覺(jué)，卻又避免了針刺效應(yīng)，此針具對(duì)曾經(jīng)有過(guò)針刺的患者，其可信度目前仍有爭(zhēng)論，但其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)很低，是目前針灸臨床研究中比較理想的安慰針灸對(duì)照方法，這是當(dāng)前安慰針刺對(duì)照方法的主流。此假針具在外形上與真針具幾乎沒(méi)有差別，實(shí)現(xiàn)了僅產(chǎn)生安慰作用的目的，達(dá)到了較好的助盲效果。

223 研究對(duì)象的選擇 CFS研究結(jié)果可能受到很多因素的影響，因此在病人的篩選中應(yīng)該具有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。如有研究將健康自愿者作為對(duì)照對(duì)CFS進(jìn)行的研究中，對(duì)志愿者CFS對(duì)象的篩選步驟、未描述實(shí)驗(yàn)室檢查情況及臨床訪談、精神障礙的甄別以及用藥情況的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)［22~25］。

CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了：1998年美國(guó)國(guó)家疾病控制中心（CDC）首次正式命名了慢性疲勞綜合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）［26］，并制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后1994年又對(duì)該病的診斷做了修訂［27］，2003年又對(duì)CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)中尚不清楚的內(nèi)容進(jìn)行了說(shuō)明和補(bǔ)充［28］。研究對(duì)象的篩選必須嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。因此在針刺治療CFS效力研究中，制定詳細(xì)的篩選步驟、明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)是篩選受試者重要環(huán)節(jié)。CFS常伴隨精神、情緒等癥狀，在針對(duì)這些伴隨癥狀時(shí)研究者應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格的篩查，如選擇焦慮、抑郁自評(píng)量表對(duì)志愿者進(jìn)行初篩，必要時(shí)咨詢精神科醫(yī)師。

224 盲法的實(shí)施 盲法是臨床試驗(yàn)三個(gè)基本原則之一，主要目的是避免受試對(duì)象和研究者知曉分配組別和干預(yù)措施，從而避免主觀因素對(duì)結(jié)果的影響，由于針灸臨床研究的特殊性，很難實(shí)行雙盲法，因此在針刺治療CFS的效力研究中盡量實(shí)施單盲法，即受試者、評(píng)價(jià)者、統(tǒng)計(jì)者都不知道分組情況。整個(gè)研究過(guò)程中評(píng)價(jià)醫(yī)師只負(fù)責(zé)對(duì)患者進(jìn)行治療前后的臨床評(píng)價(jià)工作，整個(gè)實(shí)施過(guò)程中不參與治療，最后再由不知道本試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)專家進(jìn)行課題所有數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計(jì)分析工作，這樣可以有效地避免試驗(yàn)者和參與者的偏倚，從而保證結(jié)果的真實(shí)性。而目前針刺治療CFS臨床研究中，很少有報(bào)道實(shí)施盲法的，有報(bào)道［29］對(duì)針刺治療CFS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了分析，13篇RCT文獻(xiàn)中，未有一篇有報(bào)道盲法的實(shí)施，從而影響了結(jié)果的真實(shí)性。

針刺穴位及操作的規(guī)范化，在針刺治療CFS有效性的效力研究中，針刺治療方案的選擇尤其重要。穴位和針刺手法等應(yīng)該制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，試驗(yàn)開(kāi)始前對(duì)治療者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，且對(duì)治療者的資格有明確的規(guī)定。這樣有助于避免由于操作的混雜因素影響結(jié)果的真實(shí)性。

225 結(jié)局指標(biāo)的選擇 目前針刺治療CFS的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，主要是有效率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，熊家軒等［30］在電針治療CFS的臨床研究中選用中醫(yī)診斷療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為結(jié)局指標(biāo)。CFS綜合征是一組癥候群，由于目前其病因病理及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，美國(guó)國(guó)家疾病與預(yù)防控制中心認(rèn)為CFS目前的主要目的是減輕癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。針對(duì)CFS疲勞和睡眠障礙兩個(gè)最突出的癥狀，主要評(píng)估指標(biāo)如下。

2251 疲勞程度評(píng)價(jià) 根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前應(yīng)用在CFS疲勞程度的量表主要有：疲勞嚴(yán)重程度量表（Fatigue Severity Scale，F(xiàn)SS）［31］，個(gè)人強(qiáng)度目錄（Checklist Individual Strength，CIS）［32］，疲勞影響量表（Fatigue Impact Scale，F(xiàn)IS）［33］，疲勞評(píng)估量表（Fatigue Assessment Scale，F(xiàn)AS）［34］，Chalder疲勞量表（Chalder fatigue scale，CFS）［35］，多維疲勞量表（Multidimensional Fatigue Inventory（MFI）［36］等等。FSS是一個(gè)7分制的9項(xiàng)問(wèn)題，此量表對(duì)疲勞程度的量化及其對(duì)日常生活和工作的影響是根據(jù)總分高低來(lái)評(píng)估的，重點(diǎn)在于評(píng)估疲勞的行為后果，對(duì)疲勞以及疲勞的程度靈敏度較高，該量表內(nèi)容簡(jiǎn)單易于臨床操作；CIS更側(cè)重于評(píng)估疲勞對(duì)CFS患者認(rèn)知功能的影響，其內(nèi)部一致性在后來(lái)的研究中得以證實(shí)；Chalder疲勞量表用于測(cè)定疲勞強(qiáng)度，并將精神疲勞從軀體疲勞中區(qū)分出來(lái)。FIS包含的40個(gè)小項(xiàng)目中，社會(huì)狀態(tài)評(píng)估占20個(gè)小項(xiàng)目，側(cè)重于評(píng)估疲勞對(duì)社會(huì)功能的影響，該量表雖然其問(wèn)題較簡(jiǎn)單，但所含項(xiàng)目多，填表所需花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。FAS量表是從WHOQOL、CIS、FS三個(gè)量表中選出相應(yīng)條目而構(gòu)成的一個(gè)評(píng)估疲勞程度的量表，目前運(yùn)用該量表的研究中，得出疲勞和抑郁有一定關(guān)系，但兩者區(qū)別頗大，適用于疲勞和抑郁的相關(guān)性研究。MFI包含5個(gè)部分，20個(gè)條目，從多個(gè)維度對(duì)疲勞程度進(jìn)行全面評(píng)估，該量表操作簡(jiǎn)單，條目清晰，不易混淆，可用于整體評(píng)估。

2252 睡眠評(píng)估 睡眠障礙作為慢性疲勞綜合征的突出癥狀之一，越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注，目前對(duì)睡眠的評(píng)估主要集中在睡眠的主客觀評(píng)估、兩者的相關(guān)性，以及睡眠與疲勞這兩大主癥的關(guān)系方面，Neu D等［37］將CFS患者和健康對(duì)照組進(jìn)行了客觀睡眠評(píng)估和睡眠、疲勞的主觀評(píng)估，但發(fā)現(xiàn)客觀評(píng)估指標(biāo)兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，主觀評(píng)估指標(biāo)發(fā)現(xiàn)CFS患者白天嗜睡兩組具有顯著性差異，且和疲勞程度成正相關(guān)。

2253 其它 CFS作為一種慢性疾病，雖然在短時(shí)間內(nèi)不會(huì)影響患者生命，但直接影響患者的社會(huì)和生活功能，因此在臨床研究中應(yīng)予選用相應(yīng)的生活質(zhì)量量表作為觀察指標(biāo)，如諸毅暉等［31］在針刺治療CFS的研究中，運(yùn)用了SF-36，觀察針刺治療CFS的療效。

CFS作為一組癥候群，在療效指標(biāo)的選擇上，推薦使用量表進(jìn)行評(píng)估。選用多個(gè)量表聯(lián)合使用，觀察針刺針對(duì)CFS不同癥狀的有效性以及了解其相關(guān)性具有重要意義。

3 討論

從以上分析可知，針刺治療CFS的臨床研究質(zhì)量在逐步提高，然而由于諸多原因?qū)е箩槾讨委熢摬〉寞熜吹玫娇隙ǖ慕Y(jié)果，尤其是發(fā)表針刺治療該病的研究文獻(xiàn)集中在國(guó)內(nèi)，使得針刺治療該病的療效難以走向國(guó)際。因此，在以后針刺治療該病的臨床研究中，根據(jù)效力研究的特點(diǎn)，嚴(yán)格遵循偱證醫(yī)學(xué)原則，選用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)方法、合理地設(shè)立對(duì)照組、制定切實(shí)可行的研究對(duì)象篩選流程、規(guī)范使用標(biāo)準(zhǔn)的針刺操作方案、盡量采用單盲法，根據(jù)研究目的選擇合適的結(jié)局指標(biāo)是未來(lái)針刺治療該病的主要方向，發(fā)表高質(zhì)量的外文文獻(xiàn)來(lái)證明針刺治療該病的有效性。

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（收稿日期：2012-04-16）△通訊作者：張俐（1962~），女，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，主要從事心腦血管疾病的研究。