肝動脈插管化療栓塞與超選擇性部分脾動脈栓塞治療原發性肝癌合并脾動脈亢進

付麗云 徐長風 高國生

[摘要] 目的 觀察肝動脈插管化療栓塞聯合超選擇性部分脾動脈栓塞術治療原發性肝癌合并脾動脈亢進患者的療效。 方法 回顧性分析38例合并肝硬化、門脈高壓、脾功能亢進的原發性肝癌住院患者，均予TACE聯合超選擇性PSE，觀察術前、術后7和14 d的白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、白蛋白（Alb）、甲胎蛋白（AFP）、a-巖藻糖苷酶（a-FU）的變化，術前、術后4周腫瘤的平均直徑的變化及6、12、18個月的累積生存率。 結果 采用兩種方式的聯合治療，術后第7天及14天WBC、Hb及PLT較術前上升有統計學意義（P < 0.05）；TBil、ALT、AST術后第7天較術前上升有統計學意義（P < 0.05），PT、Alb術后第7天較術前下降有統計學意義（P < 0.05），術后第14天TBil、ALT、Alb的變化較術前有統計學意義（P > 0.05）；AFP、a-FU術后第7天及14天較術前明顯下降（P < 0.05），術后4周腫瘤平均直徑的下降有統計學意義（Z = -10.807，P = 0.000），且6、12、18個月的生存率分別為97%、92%、87%。 結論 肝動脈插管化療栓塞聯合超選擇性部分脾動脈栓塞術治療原發性肝癌并門脈高壓、脾功能亢進的患者安全、有效，術后2周內應給予積極的保肝治療。

[關鍵詞] 肝癌細胞；肝動脈插管化療；部分脾動脈栓塞；脾功能亢進

[中圖分類號] R735.7[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）32-0120-04

我國原發性肝細胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）85.6%伴有失代償期肝硬化（decompensated liver chirosis，DLC）、門脈高壓、脾功能亢進[1]。大部分的HCC患者發現較晚或身體條件差，喪失了手術治療的機會，目前肝動脈插管化療栓塞（transcatheter arteriaI chemo-embolization，TACE）是治療中、晚期原發性肝癌的主要有效的治療方法[2]。我們利用TACE聯合超選擇性部分脾動脈栓塞（partial splenic embolization，PSE）治療該類患者取得了較滿意的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2009年10月～2010年10月在我院住院的HCC伴DLC患者共38例，其中男31例，女7例，年齡28～78歲，平均（56.10±11.26）歲，患者均經肝功能、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）等血清學檢查以及腹部B超、CT、MRI或肝血管造影等影像學檢查，根據2001年全國肝癌會議制定的肝癌分期標準[3]，明確診斷為原發性肝癌，并同時伴有肝硬化、脾腫大；其中合并慢性乙型病毒感染33例。同時根據周圍血細胞計數[其中以白細胞（white blood cells，WBC）及血小板（platelet，PLT）下降尤為明顯]，提示伴有脾功能亢進。根據中國抗癌協會的分期標準，I期0例，IIa期0例，IIb期15例，IIIa期21例，IIIb期2例；根據Child- Turcotte-Pugh評分，A級0例，B級36例，C級2例；根據ECOG評分，0分0例，1分28例，2分10例；5例行手術治療；15例發生肝內轉移；3例發生肝外轉移，2例肺轉移，1例骨轉移。腫瘤的最小直徑2.1 cm，最大直徑13.0 cm，平均直徑為（5.68±1.98） cm。

1.2 治療方法

入院所有患者均予以護肝、利尿治療，合并慢性乙型肝炎患者均予核苷類似物抗乙肝病毒。待肝功能好轉，腹水消退，經術前給予的血生化、凝血功能等檢查，達到行TACE的治療標準[4]。手術分為兩步進行。

第一步行TACE：采用經股動脈seldinger技術插管至腹腔干至肝總動脈造影，將導管超選擇至左、右肝動脈多段肝動脈。根據腫瘤大小、血供及肝動脈情況，注入碘化油（進口藥品注冊證號H20050307）3～10mL，表柔比星（國藥準字H20000496）10mg，5-氟尿嘧啶（國藥準字H12020959）1000mg，再用適量1～2mm2的明膠海綿顆粒（國食藥監械準字2006第3770270號）栓塞近端腫瘤供血動脈。第二步行超選擇性PSE：TACE完成后，將導管撤回至腹腔，行腹腔動脈造影，明確脾動脈走向和分支后，借助X線透視將導管選擇性插入脾動脈，根據栓塞范圍決定導管置入脾動脈的深度，然后將1～2mm2的明膠海綿顆粒，在透視下緩慢注入脾動脈分支，超選至脾動脈中下段分支，再次行脾動脈造影，栓塞范圍一般控制在30%左右，術后，穿刺處加壓包扎。術后常規保肝、抗炎、對癥、支持治療，上述操作視患者情況可反復多次進行，以鞏固療效，減少并發癥。

1.3 觀察指標

①術前及術后7 、14d檢查WBC、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、總膽紅素（total bilirubin，Tbil）、谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、白蛋白（albumin ，Alb）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、AFP、a-巖藻糖苷酶（a-fucosidase ，a-FU），復查B超及胸片，觀察不良反應；②術后28d查上腹部CT或MRI，腫瘤的大小根據CT或MRI掃描圖像，取腫瘤最大層面，測量腫瘤的橫徑和前后徑的長度后取其平均值；③術后隨訪18個月，觀察生活質量及生存時間。

1.4 統計學處理

所有資料應用SPSS 17.0 統計軟件處理。術前、術后7 d和14 d的WBC、Hb、PLT，采用配對t檢驗；術前、術后7 d和14 d的TBil、ALT、AST、PT、Alb、AFP、a-FU及術前、術后腫瘤平均直徑的比較，采用Wilcoxon配對秩和檢驗；P < 0.05為差異有統計學意義。累計生存率采用壽命表法統計。

2結果

2.1 術前、術后7 d和14 d血常規及肝功能、PT、AFP、a-FU的檢測結果

術后7 d和14 d的WBC、Hb及PLT較治療前升高有統計學意義。見表1。TBil、ALT、AST術后第7天較術前上升有統計學意義（P < 0.05），PT、Alb術后第7天較術前下降有統計學意義（P < 0.05），除AST及PT外，術后第14天TBil、ALT、Alb的變化較術前有統計學意義（P > 0.05）；AFP、a-FU術后第7天及14天較術前明顯下降（P < 0.05）。見表2。

2.2 術前、術后腫瘤平均直徑的變化

術前腫瘤的平均直徑為（5.68±1.98） cm，術后腫瘤的平均直徑為（4.88±1.87） cm，兩者之間的比較有統計學差異（Z = -10.807，P = 0.000）。

2.3 術后不良反應及生活質量的觀察

TACE聯合PSE術后，患者均于當日或術后1～2d出現發熱及左上腹不同程度的疼痛，體溫波動在37.9～39.3℃之間，持續時間10～18 d，考慮與栓塞后引起的無菌性炎癥壞死相關，大部分患者予消炎痛栓納肛后發熱及疼痛緩解，重度疼痛的患者予布桂嗪針或哌替啶針等肌肉注射后緩解。部分患者伴有惡心、燒心、腹脹等癥狀，予以胃復安針肌肉注射，泮托拉唑針抑酸治療，癥狀可緩解。10例患者并發腹腔積液，5例患者并發胸腔積液，經利尿、輸注人血白蛋白等積極對癥、支持治療，胸水、腹水吸收。無一例患者出現脾膿腫、脾破裂、急性胰腺炎等嚴重并發癥。所有患者在圍手術期以后的生活質量明顯提高，表現為食欲改善、體力增加、腹水減少或消失，基本可正常生活。

2.4 術后生存時間的比較

所有患者隨訪6～18個月，術后滿6 、12 、18個月的累積生存率分別為97%、92%、87%，死亡6例，1例死于肝功能衰竭，1例死于肝性腦病，4例死于上消化道出血。

2.5 手術次數、住院時間的情況

38例共行TACE 168例次，每例1～5次，平均4.42次，共行PSE 104例次，每例1～3次，平均2.77次，平均住院天數（14.75±4.33）d。

3 討論

HCC在惡性腫瘤死因中排列第二[5]。早期手術切除仍為目前的首選方法，但由于其發病隱匿，患者出現臨床癥狀時已屬于中晚期，手術切除率僅為10% ～30%[6，7]。長期以來，肝癌經靜脈全身化療和放射治療效果甚微，外科切除是首選的治療方法。因肝癌患者就診時大部分處于晚期，多數病人同時合并有慢性病毒性肝炎及肝硬化等，肝能量儲備功能較低，適應和可以耐受手術治療的肝癌患者僅占全部病人的15%～30%。HCC的介入治療正在積極開展，它具有創傷小、患者恢復速度快等優點，是治療肝癌的發展方向[8]。TACE的主要不良反應是引起外周血WBC和PLT數量的減少。脾功能亢進與此形成協同作用，必然增加HCC患者感染和出血的機會，同時也影響TACE化療藥物的繼續使用[9]。既往關于脾功能亢進的治療，多局限于外科脾臟的切除，但本研究中，我們應用超選擇性脾動脈栓塞，較傳統的PSE治療，栓塞范圍易于掌控，避免異位栓塞的可能，顯著減少了并發癥的發生。有文獻報道，脾栓塞面積達到30%～80%，對緩解脾功能亢進效果更佳[10]。從理論上說，范圍越大的脾栓塞效果固然更好，但是我們臨床觀察發現，大范圍的脾動脈栓塞增加了不良反應的發生率，如脾膿腫、脾外栓塞、脾破裂、門-脾靜脈血栓形成等，反復多次進行的超選擇性PSE治療，不僅可以達到預期的目標，而且避免了上述弊端，值得推薦。

血清AFP及其異質體是診斷肝癌重要指標和特異性最強的腫瘤標記物。在臨床觀察的38例患者中，AFP未升高的比例為33%。2011版《原發性肝癌診療規范》指出，尚有30%～40%的肝癌病人AFP檢測呈陰性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已壞死液化者，AFP均可不增高，因此，僅靠AFP不能診斷所有的肝癌，AFP對肝癌診斷的陽性率一般為60%～70%，有時差異較大，強調需要定期檢測和動態觀察，并且要借助于影像學檢測甚或B超引導下的穿刺活檢等手段來明確診斷。有些歐美學者認為AFP的敏感性和特異性不高，2010版美國肝病研究學會（AASLD）指南已不再將AFP作為篩查指標，但是我國的HCC大多與HBV感染相關，與西方國家HCC致病因素不同（多為HCV、酒精和代謝性因素），結合國內隨機研究（RCT）結果和實際情況，對HCC的常規監測篩查指標中繼續保留AFP[11]。

近年來，a-FU作為診斷原發性肝癌的又一腫瘤標記物越來越受到臨床和科研工作者的關注[12]。a-FU是一種溶酶體酸性水解酶，1980年法國學者Deugnier等研究發現，a-FU診斷肝細胞癌敏感性好，陽性率高，是AFP陽性率的三倍以上，對AFP陰性病例及小細胞肝癌的診斷價值極大，是早期原發性肝癌診斷的有用指標。本組資料提示，AFP及a-FU均能動態觀察及判斷TACE對肝癌的療效。

原發性肝癌患者多合并病毒性肝炎，在行TACE治療時，栓塞劑及化療藥物不但能滅活腫瘤細胞，還對正常肝組織造成損害，同時，化療藥物可抑制機體免疫功能、激活病毒、進而加重肝損傷、甚至出現肝衰竭[13-14]。本組資料提示，在TACE后第7天，肝功能提示ALT、AST對比基線有統計學意義，可能與中晚期原發性肝癌患者的肝臟基礎情況較差、對化療藥物較敏感所致，而且筆者認為在行脾動脈栓塞術后，暫時的血流動力學改變，腸道源性的內毒素的吸收增加也可能是造成術后肝功能損傷的重要原因。所有患者術前、術后仍應給予積極的保肝治療后，術后14 d較術后 7 d的肝功能明顯好轉，但較術前仍存在明顯的損傷。近期研究表明，HBD-DNA水平與肝細胞癌的發展水平相關[15]。因此，抗病毒治療在HBV-DNA陽性原發性肝癌患者行TACE治療時十分必要[16]。

TACE可以減少腫瘤的血液供應，控制瘤體的生長，減少腫瘤播散的機會，PSE可以增加WBC和PLT的數量，為進一步行外科手術、PRFA、PMCT、PEIT等治療創造條件。本研究顯示，TACE和PSE兩者聯合應用不僅對肝功能無明顯損害，且患者的耐受性良好，具有較高的生存率，更為安全、有效，值得臨床借鑒。

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（收稿日期：2012-08-18）