細菌的耐藥性威脅人類健康

人們在耐藥性細菌面前很無奈

2008年，瑞典的醫院里接待了一個前來求醫的60歲男子，醫生很快做出診斷——尿路感染。醫生認為這是一種常見疾病，吃抗生素一周左右就應該能好。但所料未及的是，他們用遍了手頭所有的抗生素，而病人的感染依舊。取來病人的尿樣培養后，研究者們發現了一種廣泛耐藥（包括極其強效的碳青霉烯類）的肺炎克雷伯氏菌。

在詢問病史時，這名男子告知醫生，他去年剛回老家新德里呆了幾個月，還在那里動了個小手術，住院期間還得了褥瘡。自打那時起，就渾身覺得有點不舒服。也就是此時此刻，令全世界風聲鶴唳的超級耐藥菌（NDM-1）毫不起眼地初次登場了。而沒多久，這群微生物便得到了遠比此刻要多得多的鎂光燈與關注度。

在抗生素濫用已司空見慣的今日，耐藥菌并非罕見。但NDM-1之所以令人談之色變，主要源于兩點：

非同一般的耐藥 這個基因能幫助細菌抵御目前抗生素中的“航空母艦”碳青霉烯類抗生素，這種強效抗生素屬于醫生壓箱底的寶貝，專治各種難治性感染。如今殺手锏失靈，后續新藥又青黃不接，難怪醫生們憂心忡忡。

非同小可的傳播性 這種基因被發現位于細菌體內的質粒上。質粒是游離于細菌染色體外的一個個能獨立復制、自由交換的小小DNA環。如果沒有質粒，那么細菌耐藥性的擴散通常需要好幾代才能完成，不耐藥性的細菌壯烈捐軀，而耐藥性的細菌成功復制，一代代累積下來，耐藥菌最終在數量上占優。

而有了質粒后，狀況則大不相同，耐藥菌可以直接復制帶有耐藥基因的質粒，然后把質粒慷慨地轉移給不耐藥的同伴。于是在極短時間內，細菌群中便“讓一部分菌先耐藥起來，先耐藥的菌帶動后耐藥的菌，最終達到共同耐藥”。

總之，耐藥基因存在于質粒上，大大加速了耐藥性擴散的風險和速度。不到一年NDM-1便四面開花，出現在英國、美國、法國、以色列、巴西、瑞典、希臘、土耳其……這個名單還在不斷增長中。那名死于NDM-1細菌感染的比利時病例更是把公眾的恐慌推上了又一個高峰。專家預言，“人類和耐藥性細菌的戰斗是一場消耗戰，我們最好不要天真地認為我們能贏”。

自從1941年抗生素真正用于臨床那天開始，抗生素就是一些細菌、真菌的天敵，被公認為是二十世紀最偉大的醫學發現之一。但是抗生素不同于其他藥物，它會產生耐藥性，目前我們正面臨這樣的問題，因為使用不當，使“細菌越來越耐藥，抗生素越來越失效。”盡管我們可以不斷使抗生素升級換代、推陳出新，但是細菌產生的耐藥速度比新藥開發速度要快多了。

如果這樣下去，我們有可能失去抗生素這個有力的治療武器，有很多感染性疾病將再一次無藥可治。

耐藥細菌的前世今生

細菌要增殖，必須完成一系列環節：DNA復制、蛋白質轉譯、細胞壁合成……這些鏈條環環相扣，缺一不可。而抗生素只要順利打入敵人內部，而后瞄準任一環節猛烈開火，就能令細菌丟盔棄甲、潰不成軍。

以最著名的青霉素為例，它就是靠著分子中的一個功能性結構，β-內酰胺基團，去擾亂細菌細胞壁的合成，失去細胞壁支持的細菌最終在滲透壓的作用下土崩瓦解。

抗生素固然“武功超群”，細菌也不甘心束手待斃。有的細菌以防御為主，抗生素需要近身肉搏，它就在身上裹一層厚重的莢膜，拒敵于城門之外。有的細菌則采取見一個趕一個的笨法子，使勁把混進來的抗生素分子泵出自己體外。有的細菌則喜歡以攻代守，制造出可以滅活抗生素的蛋白主動出擊，讓試圖靠近的抗生素分子一個個有去無回。NDM-1所屬的β-內酰胺酶基因，就是一大類細菌的攻擊性武器。它們制造出的酶能針對性地破壞抗生素分子所特有的β-內酰胺環結構、或者主動結合在此結構上，令抗生素失去活性。

能守也好，能攻也罷，都是成功的耐藥菌。與普通菌相比，耐藥菌為了對抗抗生素，需要消耗許多額外的能量。普通菌好比輕裝上陣去跑馬拉松，而耐藥菌則是全身披掛救生衣同場競技。當環境中充斥著泛濫的抗生素，對細菌而言就好比洪水滔天，普通菌立刻被席卷而去，而耐藥菌卻可靠著“救生衣”一統江湖。正因如此，抗生素一面世，便大大降低了感染死亡率，把人類平均壽命至少提升了十歲。于是，人們大規模應用抗生素的黃金歲月迅速開始，他們揮舞著這個得心應手的武器，卻沒想過埋下了深深隱患。據統計，上世紀五六十年代，全世界死于感染的人數每年不過700萬，而到了上個世紀末，因為耐藥菌越來越多，死于感染的人數上升到2000萬。

細菌的耐藥性又稱抗藥性，一般指病原體對藥物反應降低的一種狀態。是由于長期使用抗生素，或應用劑量不足時，病原體通過產生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻滯藥物進入、改變靶結構或改變原有代謝過程而產生的。耐藥性嚴重者可使多種抗生素失效。細菌耐藥性可分為天然或突變產生的耐藥性和獲得或質粒介導的耐藥性。

突變耐藥性

突變耐藥性也就是染色體遺傳基因介導的耐藥性。細菌經X線、紫外線等物理因素，或氮芥、環氧化合物等化學因素處理而誘發突變；也可以是遺傳基因DNA自發變化的結果。除此之外，敏感菌接觸抗生素后也可產生獲得性耐藥，是由質粒介導產生的耐藥基因，這種耐藥基因可以在同種或不同種質粒之間進行接合轉移，也可以由轉座子攜帶轉移到染色體上成為染色體介導的耐藥基因而傳到下一代而形成突變耐藥性。

質粒介導的耐藥性

質粒是一種染色體外的DNA，細菌在接觸抗生素后，受到抗菌藥物的強大壓力，由質粒決定的基因發生突變而產生質粒介導的耐藥性。耐藥質粒廣泛存在于革蘭陽性和革蘭陰性菌中，幾乎所有致病菌均含有耐藥質粒，其所帶的耐藥基因易于傳播。因此，通過耐藥質粒傳遞的耐藥現象是細菌耐藥現象中最為主要，也最多見的。這種耐藥性主要通過水平轉移在細菌間轉移，也可垂直傳遞給子代而形成突變耐藥性。

控制抗生素耐藥性的對策

抗生素耐藥性問題已引起世界廣泛重視，我國也已訂出抗生素應用指南，它除了建立嚴格的管理制度和體系外，也包涵了檢測耐藥性的內容，前者有助于避免不適當應用或濫用，后者則提供耐藥性流行資料，為經驗治療提供依據。

合理應用抗生素

建立快速病原菌檢測方法，嚴格按照藥敏試驗用藥，少經驗用藥，多目標性用藥。個體化聯合用藥可縮短療程、減少每日用量，也有助于減少耐藥性產生。合適的劑量、療程及治療次數，均可減少細菌誘變作用。

循環使用抗生素

即抗生素干預策略。是指限制某一種或某一類抗生素的應用，改用其他抗生素，一段時間以后，再恢復這種抗生素的應用。

危重癥患者采用抗生素降階梯方案

治療初即選用廣譜、高效的抗生素，盡可能覆蓋可能感染的致病菌，而后再根據細菌藥敏結果調整抗生素，以降階梯或窄譜抗生素治療。

研制新的抗生素

研制的方向：根據細菌耐藥機理開發新藥，目前主要是開發新的穩定性高的藥物及新的酶抑制劑；破壞耐藥基因，國外有人等研制外源性指導序列基因片段，以此封閉耐藥靶基因，從而恢復抗生素的敏感功效。

抗菌疫苗的研制

應用細菌疫苗是控制細菌感染最終的方向。目前已有腦膜炎雙球菌疫苗、肺炎雙球菌疫苗，其他細菌疫苗，如金葡菌疫苗、銅綠假單胞菌疫苗正在研制中。

需要整個社會共同努力

控制抗生素耐藥性是一項全民全社會工程，不能單靠一部分人自覺不濫用抗生素就能實現。比如有的人說，“我不濫用抗生素，我就不會感染耐藥細菌”，這是誤解。

你不濫用抗生素只能說你不培養、你不制造耐菌細菌，他人在濫用抗生素，他人身上的耐藥菌照樣會傳染給你，比如院內感染。

因此，只有整個社會都自覺不濫用抗生素，人類才能共同受益抗生素給人類健康帶來的益處。