阿法骨化醇沖擊或每日治療對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血鈣血磷水平的影響

孔繁明，王偉莉，孫金柱（解放軍第313醫(yī)院，遼寧 葫蘆島 125000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）礦物質(zhì)和骨代謝疾病（CKD-MBD）的分支，是CKD患者常見的并發(fā)癥。SHPT的機(jī)制為代償體內(nèi)血鈣的下降，主要特征為鈣磷代謝紊亂，1，25-羥化維生素D3缺乏，高甲狀旁腺激素（PTH）血癥，甲狀旁腺增生[1]。SHPT發(fā)生后，高PTH血癥不僅加重了鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致骨骼的嚴(yán)重?fù)p害，還可以引起貧血、心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)損害等一系列全身病變，給CKD患者的生存質(zhì)量和預(yù)后帶來了極大危害[2]。目前的臨床和實(shí)驗(yàn)研究[3]認(rèn)為，SHPT的發(fā)生有多種機(jī)制共同參與，而血全段甲狀旁腺激素（Integral parathyroid hormone，iPTH）可以作為臨床上評定SHPT的指導(dǎo)性指標(biāo)。本研究通過比較阿法骨化醇（1α-（OH）-D3）沖擊治療和每日治療CKD尿毒癥期并已進(jìn)入常規(guī)血液透析階段合并SHPT的患者，分析其對血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及堿性磷酸酶（ALP）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 病例選擇對象 選取2009年8月－2011年8月間于我院血液凈化中心常規(guī)進(jìn)行血液透析的尿毒癥患者56例，血液透析每周3次，每次4 h。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年《慢性腎臟病骨代謝及其疾病的臨床實(shí)踐指南》中的“維生素D治療”，選擇符合以下條件的患者:1）年齡20～70歲；2）進(jìn)入尿毒癥期，已接受常規(guī)血液透析治療；3）存在SHPT，血中iPTH水平300～500 pg·mL－1；4）治療前血鈣＜2.37mmol·L－1，血磷＜1.78mmol·L－1，鈣磷乘積＜55mg2·dL－2（若有明顯低蛋白血癥者，需要計(jì)算糾正鈣）；5）所有患者2周內(nèi)未接受過維生素D制劑及影響骨代謝的藥物治療；6）肝功能均在正常范圍內(nèi)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除出現(xiàn)以下任何情況之一者:1）嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥者；2）嚴(yán)重感染者；3）妊娠者；4）對藥物不能耐受或過敏者；5）甲狀旁腺明顯增生且以往活性維生素D沖擊治療無效者。

1.2 一般資料

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例共56例，其中男性27例，女性29例；年齡20～70歲。原發(fā)病:慢性腎炎26例，糖尿病腎病14例，高血壓動脈硬化性腎病8例，先天性多囊腎病2例，狼瘡性腎病2例，梗阻性腎病2例，痛風(fēng)性腎病2例。所有患者隨機(jī)均分為常規(guī)組和沖擊組，2組患者一般資料經(jīng)均衡性檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

表1 2組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

項(xiàng)目例數(shù)/n年齡/歲透析時間/月iPTH/pg·mL－1血鈣/mmol·L－1血磷/mmol·L－1鈣磷乘積/mg2·dL－2 ALP/U·L－1常規(guī)組2850.59±14.3039.24±41.90481.91±85.411.89±0.201.46±0.2248.04±11.71103.3±68.04沖擊組2852.15±12.8548.42±49.72478.29±73.271.92±0.151.43±0.1850.67±13.71104.42±54.52 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

1.3 治療方法

治療前所有患者均未用過其他活性維生素D制劑，均于夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時給藥。常規(guī)組口服阿法骨化醇（昆明貝克諾頓制藥有限公司，每粒0.25μg）0.75μg·d－1；沖擊組口服阿法骨化醇每次3μg（劑量符合說明書規(guī)定），每周2次。2組療程均為12周。所有患者用含鈣1.75mmol·L－1的碳酸氫鹽透析液進(jìn)行血液透析，每次透析4 h，每周3次。

1.4 觀察指標(biāo)

在治療前及治療第4、8、12周時測患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP的水平。在整夜禁食后早晨采集樣本。有低蛋白血癥者，每2周測1次白蛋白，應(yīng)用糾正鈣公式計(jì)算血清鈣:糾正鈣＝血Ca2++0.8×（4.0－白蛋白）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用表示。治療前、后及組間比較分別采用配對t檢驗(yàn)及成組t檢驗(yàn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP的變化

治療前后血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP的變化詳見表2。

表2 治療前后2組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP的變化（）Tab 2 Changes of serum calcium，phosphorus，Ca-P sedimentation，iPTH and ALP before and after treatment between 2 groups（）

表2 治療前后2組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP的變化（）Tab 2 Changes of serum calcium，phosphorus，Ca-P sedimentation，iPTH and ALP before and after treatment between 2 groups（）

與治療前比較:＊P＜0.05；與沖擊組比較:#P＜0.05，ΔP＞0.05vs.before treatment:＊P＜0.05；vs.pulse therapy group:#P＜0.05，ΔP＞0.05

治療第12周2.15±0.14＊Δ 2.17±0.20＊Δ 1.55±0.311.44±0.1746.94±16.9440.54±14.65297.68±92.10＊#176.60±69.57＊75.40±34.12＊74.21±30.68＊項(xiàng)目血鈣/mmol·L－1血磷/mmol·L－1鈣磷乘積/mg2·dL－2 iPTH/pg·mL－1 ALP/U·L－1常規(guī)組沖擊組常規(guī)組沖擊組常規(guī)組沖擊組常規(guī)組沖擊組常規(guī)組沖擊組治療前1.89±0.201.92±0.151.46±0.221.43±0.1843.04±11.7140.67±13.71481.91±85.41478.29±73.27103.3±68.04104.42±54.52治療第4周2.08±0.19＊Δ 2.12±0.17＊Δ 1.49±0.101.42±0.2545.89±20.36＊40.48±13.84#422.31±68.65＊#323.84±63.84＊92.39±42.22＊90.39±35.23＊治療第8周2.10±0.15＊Δ 2.14±0.18＊Δ 1.51±0.281.45±0.3146.31±23.58＊40.39±12.97#356.91±73.54＊#246.39±82.97＊80.91±33.54＊86.39±32.97＊

由表2可見，（1）2組血鈣水平在治療第4、8、12周時均較治療前顯著升高（P＜0.05），但都在正常范圍內(nèi)（Ca2+＜2.54mmol·L－1），且組間同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（2）2組血磷水平治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且組間同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（3）常規(guī)組鈣磷乘積在第4、8周時較治療前顯著上升（P＜0.05），而沖擊組治療前、后無顯著變化（P＞0.05），組間同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（4）2組iPTH水平均較治療前顯著降低（P＜0.05），且治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），沖擊組顯著低于常規(guī)組；（5）2組ALP水平在治療第4、8、12周時均較治療前顯著下降（P＜0.05），組間同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

常規(guī)組出現(xiàn)惡心4例、一過性高鈣血癥3例、眩暈3例；沖擊組出現(xiàn)惡心5例、一過性高鈣血癥1例、眩暈2例、腹痛1例。2組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有不良反應(yīng)均未采用特殊處理自然緩解。2組均未見持續(xù)性高鈣血癥、高磷血癥、腎功能明顯減退、肝功能損害等不良反應(yīng)。

3 討論

SHPT是CKD患者常見的并發(fā)癥之一。研究表明，血鈣與PTH之間的關(guān)系是一個反S形曲線，正常血鈣水平即鈣調(diào)定點(diǎn)處于S曲線的中點(diǎn)處，所以PTH對血鈣含量的變化十分敏感。血鈣是甲狀旁腺中鈣離子敏感受體（Ca2+sensing receptor，CaR）的內(nèi)源性配體，Ca2+輕微下降時CaR即開始對PTH基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，繼而引起PTH大量分泌及迅速合成[4]。而磷潴留作為SHPT的獨(dú)立危險因素，可以通過許多途徑直接和間接誘導(dǎo)SHPT和細(xì)胞增殖[5]。另外，維生素D系統(tǒng)缺乏除了導(dǎo)致鈣吸收減少外，其活性形式1，25（OH）2-D3即骨化三醇，通過與靶細(xì)胞內(nèi)高度特異性的維生素D受體（VDR）結(jié)合而對其介導(dǎo)的基因進(jìn)行調(diào)控，產(chǎn)生對鈣磷代謝、甲狀旁腺增生等多方面的調(diào)節(jié)作用[6]。隨著甲狀旁腺增生的發(fā)展，組織開始細(xì)胞緊密堆積結(jié)節(jié)性增生，VDR及CaR的密度明顯減少，且可自主分泌PTH，不受維生素D負(fù)反饋抑制，臨床藥物難以起效[7]。

阿法骨化醇是骨化三醇的前體藥物，半衰期相對較長，在肝臟微粒體內(nèi)羥化后成為1，25（OH）2-D3，吸收入血后血藥濃度穩(wěn)定，分布于腸道及骨等器官內(nèi)，與受體結(jié)合，發(fā)揮作用的時間較長，可持久促進(jìn)腸道吸收鈣和骨的形成，更加適合間斷沖擊給藥。阿法骨化醇還可與甲狀旁腺組織中的VDR結(jié)合，在基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制PTH過度分泌等代謝調(diào)節(jié)作用[8]。尿毒癥血液透析患者在肝功能正常時補(bǔ)充生理劑量的阿法骨化醇，在體內(nèi)羥化后可促進(jìn)鈣吸收，血中一定水平的1，25（OH）2-D3與升高的血鈣濃度均可抑制PTH分泌，控制SHPT的進(jìn)展[9]。

本研究中，2組患者的血鈣在療程中的各個觀察周均較治療前顯著升高（P＜0.05），但都在正常范圍內(nèi)（＜2.54mmol·L－1），與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]，且2組同期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)文獻(xiàn)[11]報(bào)道，血鈣出現(xiàn)上述變化的可能機(jī)制為阿法骨化醇直接作用于甲狀旁腺，提高甲狀旁腺細(xì)胞中VDR數(shù)目和敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常；間接作用于小腸，促進(jìn)其對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋性抑制PTH分泌。治療過程中常規(guī)組曾出現(xiàn)一過性高鈣血癥3例，沖擊組出現(xiàn)1例，比較而言，沖擊給藥較常規(guī)給藥相對更加安全，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]。可能由于沖擊給藥的促進(jìn)腸胃吸收鈣的作用較間接，故發(fā)生高鈣血癥的幾率較常規(guī)給藥更小。

血磷水平?jīng)_擊組治療前、后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而常規(guī)組治療第4、8、12周較治療前有所上升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。考慮機(jī)制為阿法骨化醇可以刺激腸道VDR促進(jìn)對鈣和磷的吸收，使血清鈣磷同時升高。而常規(guī)組升高更顯著，結(jié)合上述血鈣變化情況，常規(guī)組一過性高鈣血癥例數(shù)大于沖擊組，說明以往常規(guī)給藥方式更能引起血鈣、血磷的上升。這可能與SHPT患者VDR減少，以往常規(guī)的每日給藥方式不足以抑制甲狀旁腺的增生，卻促進(jìn)了腸道對鈣磷的吸收以及增加骨鈣磷的釋放[12，13]有關(guān)。

常規(guī)組在治療第4、8周時鈣磷乘積顯著高于沖擊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明沖擊給藥對于患者的血鈣、血磷濃度的影響相對更小，與文獻(xiàn)報(bào)道[14]相符。

在治療第4、8、12周時，沖擊組的iPTH下降幅度顯著大于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明沖擊給藥和每日給藥均能使患者的iPTH水平下降，但沖擊給藥起效更快、療效更好，與國內(nèi)、外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[15]相符。

ALP是最常應(yīng)用的評價骨形成和骨轉(zhuǎn)換的指標(biāo)，也是反映成骨細(xì)胞活性增加的重要標(biāo)志[16]。本研究結(jié)果表明，2組患者治療后ALP水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道[17]相符，進(jìn)一步證實(shí)了阿法骨化醇對SHPT有較好療效，有益于腎性骨病的治療。

綜上所述，阿法骨化醇口服常規(guī)治療和沖擊治療均能控制尿毒癥血液透析患者SHPT，但沖擊治療療效更明顯，且起效快。但本研究樣本量較小，期待臨床大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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