肥胖2型糖尿病的降糖新藥及其臨床應用

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌代謝病科 李強

2型糖尿病是一種進展性疾病，隨著2型糖尿病的進展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強度也應隨之加強。但對于肥胖2型糖尿病患者，當口服藥物聯合治療失效時，應用胰島素不但會增加體重，而且伴有很高的低血糖風險。因此，對于這類患者的治療，不僅應考慮血糖、胰島功能等指標的改善，更應考慮使用不增加體重甚至減輕體重的藥物，除傳統的雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑之外，近年來可使用腸促胰島激素等。腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)。基于腸促胰素的治療藥物包括GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。以下對該類藥物的機理及臨床應用研究以及相關藥物的研究進展做一綜述。

GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑分為人GLP-1類似物(利拉魯肽)和基于Exendin-4的治療藥物(艾塞那肽)。

1.利拉魯肽

是人胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，其分子結構的獨特之處是在原GLP-1肽鏈骨架上共價添加了一個簡單脂肪酸側鏈和一個間隔區(C16-γGlu-Lys26，Arg34GLP-1(7-37))，可99%與白蛋白結合進而使血漿半衰期延長，其劑型中的七聚體結構則使吸收延遲。此外，利拉魯肽的分子結構使其對二肽基肽酶(DPP-4)保持穩定的化學特性，不易被后者降解，這些特性可延遲利拉魯肽的吸收并延長其在血漿中的半衰期，因此在人體僅需每日1次給藥即可起到良好的臨床效果。利拉魯肽可以有效減少進食，降低體重，其作用機制可能是：①升高下丘腦弓狀核的CART mRNA水平；②阻止體重減輕誘導的弓狀核NPY和AgRP mRNA水平升高，因此可應用于肥胖2型糖尿病的治療。

LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)是一項4000多例2型糖尿病患者參與的研究,以利拉魯肽作為基礎藥物，單獨或聯合一種或兩種口服降糖藥，研究其療效及安全性。LEAD系列研究結果顯示[1-7]，利拉魯肽無論單藥或與二甲雙胍、磺脲類(格列美脲)、格列酮類(羅格列酮)等藥物聯用都顯示了優良的降糖療效(表1)，呈劑量依賴性降低患者體重，可達3.4kg(表2)，并對B細胞功能具有明顯改善作用。在LEAD-1研究中發現，與對照組相比，利拉魯肽1.2和1.8mg治療組胰島素分泌指數(HOMA-β)明顯改善(P<0.05)。另外，在LEAD-3和LEAD-4研究中應用相同劑量利拉魯肽也使患者收縮壓顯著降低(LEAD-3：1.2mg、1.8mg和對照組分別降低2.1、3.6和0.7mmHg；LEAD-4：1.2mg、1.8mg和對照組分別降低6.7、5.6和1.1mmHg)。

胃腸道不適是利拉魯肽治療中最常見的不良反應，通常認為利拉魯肽比較安全，但大鼠和小鼠實驗顯示可劑量依賴性和用藥持續時間依賴性地誘發甲狀腺C細胞腫瘤，但尚無導致人類發生甲狀腺髓樣癌等甲狀腺C細胞腫瘤的證據。

2.艾塞那肽

艾塞那肽最初由毒晰屬動物唾液中分離，是發現的第一個可由唾液腺分泌的內分泌物質。艾塞那肽有53%的氨基酸序列與哺乳動物GLP-1同源，與GLP-1受體具有高度親和性，并具有相似的生物學作用。艾塞那肽的N端不被DPP-4分解，故血漿半衰期更長。

艾塞那肽的臨床研究覆蓋了2型糖尿病的不同治療階段：包括單個口服藥失效、多個口服藥失效、和胰島素治療相比。AMIGO研究及開放延伸試驗在用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治療超過3年，可以持久有效控制HbA1c，改善血脂及血壓。3項AMIGO研究合并結果顯示[8-10]：艾塞那肽5ug和10ug治療30周較安慰劑可以顯著降低餐后血糖(P<0.0001)，并且10ug組降低幅度更大。初期12周時，患者的體重平均減輕約1.6kg。而當研究持續進行至3年，患者減重達到5.3kg。3年治療期間，艾塞那肽組體重持續進行性降低，用二甲雙胍(MET)+10 g艾塞那肽治療的患者體重減輕幅度最大。

表1 LEAD系列研究利拉魯肽組血糖變化

表2 LEAD系列研究利拉魯肽組體重變化

在艾塞那肽開放標簽延伸研究中，前30周分別接受安慰劑、艾塞那肽5ug、艾塞那肽10ug組30周后都接受艾塞那肽10ug治療。3.5年時，艾塞那肽組較安慰劑組脂代謝與血壓顯著改善，TG降低12%，LDL降低6%，TC降低5%，HDL增加24%；同時SBP降低2%，DBP降低4%，均有統計學意義。艾塞那肽長期治療可以獲得顯著的血糖和血壓改善，提示艾塞那肽長期治療糖外獲益顯著。3.5年時，基線ALT正常患者，艾塞那肽治療對ALT幾乎無影響，且患者體重減輕；基線ALT升高患者，ALT顯著降低的同時體重也顯著降低，且體重降幅大于ALT正常患者。總體人群156周體重變化與ALT變化略有相關性(r=0.31)。艾塞那肽在控制血糖的同時降低ALT，顯示出顯著的糖外獲益。

在分別與長效和預混胰島素(甘精胰島素和雙相門冬胰島素)的比較研究中，艾塞那肽不僅具有相同的降糖療效，同時使患者體重獲得明顯減輕，在一項與雙相門冬胰島素對比的研究中，治療第52周時，艾塞那肽組較胰島素組體重差距超過5kg。

艾塞那肽最常見的不良反應是惡心、嘔吐，囑患者少量、緩慢、清淡進餐，根據個體差異調整艾塞那肽劑量、調整注射時間、選擇非工作日開始首次注射有助于減少惡心嘔吐的發生。有文獻報告使用艾塞那肽治療可出現胰腺炎，應識別胰腺炎高危人群(過度飲酒、高甘油三酯血癥、膽結石、膽囊疾病)，并注意胰腺炎癥狀的出現。

3.其他藥物

如CJC-1131、他司魯泰(Taspoglutide)、阿必魯泰(Albiglutide)，均為對GLP-1進行結構修飾的GLP-1類似物。

DPP-4抑制劑

包括西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(Linagliptin)等。

1.西格列汀

首個上市的DPP-4抑制劑，它的研發始于對原有化合物庫的篩選，在活性較好的先導物左側用類肽結構β-氨基酰胺替換，然后在哌嗪環上駢入一個雜環形成雙環，將哌嗪環轉變為三氮唑并哌嗪環，并用三氟甲基取代后對左側苯環進行修飾，最終發現2,4,5-三氟取代的化合物，其生物活性(IC50＝16nmol/L)，口服生物利用度87%，血漿半衰期8～14h，代謝穩定性也較高。

Aschner等觀察了西格列汀單藥治療和安慰劑對2型糖尿病患者的療效。隨訪24周研究結果顯示,與安慰劑相比,西格列汀(每日100mg)顯著降低HbA1c水平,降幅達0.79%(P<0.001)。基線HbA1c水平高者降幅較大，患者基線時HbA1c水平≥9%，降幅達到1.5%。西格列汀組患者的空腹血糖(FPG)也顯著下降,與安慰劑組相比下降1.0mmol/L(P<0.001)。接受西格列汀治療后，患者胰島素原/胰島素比值明顯下降，HOMA-β水平顯著提升，差異有統計學意義(P<0.05)。在另幾項針對日本及亞洲2型糖尿病患者的研究中發現，西格列汀短期應用即有明顯的降糖獲益，HbA1c降幅均達1.0%左右。提示相對白種人來說，西格列汀在亞洲人群中的降糖效果可能會更好。

在與二甲雙胍聯合應用方面，Nauck等進行了以二甲雙胍為基礎治療，對比西格列汀和磺脲類藥物(格列吡嗪)療效的隨機雙盲研究。該研究為期52周，納入1172例2型糖尿病患者。研究結果顯示，與二甲雙胍(每日≥1500mg)合用時，西格列汀(每日100mg)降糖效果與格列吡嗪(每日可高達20mg，平均10mg)相當，HbA1c降幅均為0.7%。但是，西格列汀聯合二甲雙胍能顯著減輕體重，而格列吡嗪與二甲雙胍聯用時體重增加(P<0.001)。與格列吡嗪相比，西格列汀組癥狀性低血糖事件發生風險降低93%，并且西格列汀組老年患者(≥65歲)低血糖事件風險的降低比中青年患者(≤65歲)更顯著(97% vs 91%)。

西格列汀不良反應可能出現超敏反應、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎等。

2.維格列汀

維格列汀是一類含有氰基吡咯烷結構的DPP-4抑制劑，氰基吡咯烷結構能占據DPP-4的S1口袋，且氰基能與Ser 630產生共價作用，具有較高的酶抑制活性。引入大體積的仲胺基團，如3羥基金剛烷胺，IC50＝35nmol/L。口服100mg，每天2次，24h內DPP-4抑制率可達到90%。在動物實驗中出現過皮膚壞死和腎損傷等副作用，但在臨床研究中未出現過。

3.沙格列汀

沙格列汀是在維格列汀的結構基礎上將環丙基駢入氰基吡咯烷結構中，增加了氰基吡咯烷的穩定性，IC50＝3.37nmol/L，口服生物利用度為75%，血漿半衰期為2.1h，每日僅需口服1次。

4.其他

阿格列汀IC50=7nmol/L、利格列汀IC50=1nmol/L，Carmegliptin IC50=6.8nmol/L。臨床較少應用。

新型糖尿病藥物研究進展

1.高選擇性SGLT-2抑制劑

鈉-葡萄糖同向轉運體(SGLT)是一種僅在腎小管和腸道基底外側膜表達的膜蛋白，以主動方式逆濃度梯度轉運葡萄糖，同時消耗能量，SGLT主要分布于腎小管上皮細胞管腔側。小管液中葡萄糖通過SGLT進入細胞后，能被上皮細胞基底膜側的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)轉運至周圍毛細血管網中，從而完成腎小管對葡萄糖的重吸收，對維持人體血糖穩定起著關鍵作用。SGLT主要分為SGLT-1和SGLT-2兩種類型，其中SGLT-1主要表達于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠的S3節段中，少量表達于心臟和氣管，SGLT-2則主要表達于腎近曲小管前S1節段中。SGLT-1負責轉運葡萄糖和半乳糖，而SGLT-2則只負責轉運葡萄糖。SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，它負責轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1轉運其余的10%。因此SGLT-2在葡萄糖的動態平衡中發揮重要的作用，選擇性抑制SGLT-2的活性可特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收。其抑制劑如Sergliflozin的IC50=350nmol/L，在一項為期14d的雙盲試驗中發現，給藥組受試者腎臟葡萄糖的重吸收受到持續性抑制，呈現劑量依賴性尿糖，與安慰劑組相比，給藥組也出現了不同程度的體重減輕。其他類似藥物還有Remogliflozin和Dapagliflozin。

2.G蛋白偶聯受體119激動劑

G蛋白偶聯受體119(GPR119)是A型視紫紅質孤立G蛋白偶聯受體(GPCR)，被激動后與其偶聯的G蛋白α亞基與β、γ亞基解離，并分別介導胞內不同的信號通路，如刺激腺苷酸環化酶，導致細胞內cAMP水平升高和PKA活化，引起一系列級聯反應，可調節胰島素分泌和促進腸降血糖素GLP-1的釋放。AR-231453是第一個通過高通量篩選及一系列結構改造獲得的可以口服的GPR119小分子激動劑，可以通過特異性激活GPR119引起cAMP水平的上升，從而誘導胰島β瘤細胞及小鼠原代胰島細胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素，控制血糖，改善葡萄糖耐受性。還可刺激腸內分泌細胞株GLUTag分泌GLP-1，并且能夠以間接方式促進GIP的釋放，通過腸肽激素調節血糖水平，減少攝食，控制體重。PSN-375963的EC50=8.4μmol/L，對其進行結構修飾獲得PSN-632408的EC50=5.6μmol/L。

3.其他靶點藥物研究和中藥提取物

糖尿病的發病涉及到糖代謝的各個環節，發病學說紛紜，作用靶點眾多，所以圍繞著GK、PTP1B、GSK等靶點其治療藥物也不斷涌現。基于葡萄糖激酶(GK)為靶點的小分子激活劑，分別為RO-28-0450、GKA1和GKA2。糖基化終末產物抑制劑、蛋白激酶C-β抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑等可以作用于不同環節。Starlix是一種氨基酸衍生物，能刺激胰腺快速釋放胰島素，能全面降低血糖水平特別是餐后血糖高峰。此外，從天然藥物中也可以提取、分離出多種具有藥理活性的化合物，如黃芩苷具有有效的醛糖還原酶(AR)抑制劑，苦骨根的提取物含異黃酮，桑白皮、桑葉及桑椹中分離出多羥基生物堿，從嫩桑枝以及蠶沙中提取了1-脫氧野尻霉素等。

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