利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP方案治療復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤臨床觀察

丁秀芝 李國(guó)詩(shī)

非霍奇金淋巴瘤是一種常見(jiàn)的血液腫瘤，對(duì)放化療敏感，但易復(fù)發(fā)及耐藥，再次治療緩解率低，ESHAP方案為常用的解救方案之一。非霍奇金淋巴瘤大多起源于B淋巴細(xì)胞，大于95%的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤免疫組化顯示CD20陽(yáng)性，利妥昔單抗是第一個(gè)獲得美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床的人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，它能特異性地與CD20抗原結(jié)合殺傷腫瘤細(xì)胞，明顯提高了CD20高表達(dá)的B細(xì)胞性NHL的緩解率和生存率［1］。我院采用利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP方案及單用ESHAP方案治療復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，比較其療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)組織病理確診的復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤，免疫組織化學(xué)提示為B細(xì)胞性，CD20均為陽(yáng)性，具有可評(píng)價(jià)病灶，外周血白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能基本正常。全身功能狀態(tài)評(píng)分(eastem cooperative oncology group，ECOG)為0-3 分。

1.2 臨床資料 2005年9月至2010年8月我院共收治復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者32例，男18例，女14例;年齡21～77歲，平均年齡51歲。均經(jīng)病理確診為非霍奇金淋巴瘤，免疫組織化學(xué)提示為B細(xì)胞性，CD20均為陽(yáng)性，既往曾應(yīng)用CHOP或CHOP樣方案化療，32例患者中彌漫性大B細(xì)胞型18例，邊緣區(qū)B細(xì)胞型5例，濾泡型4例，套細(xì)胞型5例。隨機(jī)將患者分為應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP方案組(治療組)16例和單獨(dú)應(yīng)用ESHAP方案組(對(duì)照組)16例。兩組在性別、年齡、臨床分期、LDH水平、IPI評(píng)分、B癥狀有無(wú)等方面無(wú)明顯差異。

1.3 治療方法 治療組:化療前1 d給予利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注，濃度100 mg/100 ml，速度起始為50 ml/h緩慢靜脈滴注，如無(wú)不良反應(yīng)，可逐漸加快滴速，每0.5 h加速30 ml/h，最大速度可達(dá)250 mg/h;靜脈滴注利妥昔單抗前靜脈注射地塞米松5 mg，并給予心電監(jiān)護(hù);第1天開(kāi)始實(shí)施ESHAP方案，即:依托泊苷(VP16)60 mg/m2靜脈滴注，第1～4天;甲基強(qiáng)的松龍500 mg，靜脈滴注，第1～4天;阿糖胞苷2 g/m2，靜脈滴注，第5天，維持3 h;順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～4 d。21 d為1個(gè)周期，療程為4個(gè)周期。

對(duì)照組:采用ESHAP方案，治療方法同治療組第1～5 d，21 d為1個(gè)周期，療程為4個(gè)周期。

兩組患者在化療期間均給予水化，靜脈給予護(hù)胃、止嘔、護(hù)肝藥，中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L時(shí)，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)5～7 μg/kg至中性粒細(xì)胞升至4.0×109/L停用，合并感染時(shí)聯(lián)合使用抗感染治療。

1.4 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按WHO的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。藥物不良反應(yīng)按照WHO分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度，Ⅲ或Ⅳ度為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組患者之間計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 經(jīng)過(guò)4個(gè)療程的治療，其中，對(duì)照組CR 4例，PR 5例，SD 3例，PD 4例，總有效率為56.3%;治療組CR 6例，PR 8例，SD 1例，PD1例，總有效率為87.5%，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng) 全部患者均進(jìn)行安全性評(píng)估，主要不良反應(yīng)為輕中度骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)及脫發(fā)、肝功能損害(見(jiàn)表2)。骨髓抑制主要表現(xiàn)在白細(xì)胞減少，發(fā)生率分別為87.5%和81.3%，血紅蛋白降低均占25%，因化療過(guò)程中，常規(guī)予止嘔、護(hù)胃，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。所有患者均無(wú)其他嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，均完成治療。治療組1例在第1次利妥昔單抗輸注30 min時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶，予減慢輸注速度及對(duì)癥處理后，上述癥狀緩解，體溫正常，以后應(yīng)用未再出現(xiàn);1例老年患者骨髓抑制期出現(xiàn)肺部感染，予G-CSF及抗感染治療后感染控制;1例在治療過(guò)程中出現(xiàn)AST、ALT升高，但未超過(guò)正常值上限的2倍，予護(hù)肝治療后AST、ALT恢復(fù)正常。

表1 兩組治療方法的臨床療效比較

表2 兩組患者治療后主要不良反應(yīng)

3 討論

近年來(lái)，全世界范圍內(nèi)非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)，傳統(tǒng)的CHOP方案治療失敗或復(fù)發(fā)是非霍奇金淋巴瘤臨床治療的難題。20世紀(jì)90年代初，Velasquez等［3］和Ezzat等［4］開(kāi)始使用ESHAP方案作為解救方案治療復(fù)發(fā)或難治性NHL，并且取得較好的療效。國(guó)內(nèi)吳曉雄等［5］也報(bào)道使用ESHAP方案治療難治或復(fù)發(fā)性惡性淋巴瘤，總CR率有效率為61.1%。有些NHL患者從未獲得緩解或緩解后復(fù)發(fā)，對(duì)化療藥耐藥可能為主要原因。而ESHAP癥方案中的組成藥物基本上與CHOP或CHOP樣方案的組成藥物沒(méi)有重復(fù)，這樣就很好地避免了交叉耐藥，從而使ESHAP方案成為常用的解救方案。

免疫化療成為治療非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'S lymphoma，NHL)的一種新的治療手段，單克隆抗體(MoAb)可作為載體把毒素、放射性同位素等物質(zhì)輸送到腫瘤局部，通過(guò)結(jié)合CD抗原分子導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞死亡達(dá)到治療作用。利妥昔單抗是首個(gè)成功用于治療B-NHL的抗CD20單克隆抗體，是針對(duì)B細(xì)胞CD20研制的一種人鼠嵌合的單克隆抗體，高純度部分可變區(qū) (V區(qū))是鼠源，其他部分和穩(wěn)定區(qū) (C區(qū))是人源。進(jìn)入人體后它能特異性地與CD20抗原結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞溶解［6］，并能抑制B細(xì)胞增生，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性［7］。利妥昔單抗的抗腫瘤機(jī)制:①誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。②誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。③直接抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。④可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［8］。Maloney等［9］首次將利妥昔單抗單獨(dú)應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)治療復(fù)發(fā)或低度惡性的B細(xì)胞淋巴瘤。1997年.美國(guó)FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于CD20陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性或難治性低度惡性或?yàn)V泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，是腫瘤治療的一大進(jìn)展。黃慧強(qiáng)等［10］報(bào)道含利妥昔單抗方案治療復(fù)發(fā)耐藥的 B細(xì)胞性淋巴瘤患者，有效率為68.8%，完全緩解率為40.6%。杜芹等［11］報(bào)道利妥昔單抗聯(lián)合化療的有效率為70%，完全緩解率為20%，部分緩解率50%。

本研究以利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP方案治療復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性的非霍奇金淋巴瘤，臨床療效明顯優(yōu)于單用ESHAP方案組，比較兩組不良反應(yīng)無(wú)顯著差異，因?yàn)槔孜魡慰故且环N單克隆抗體的生物制劑，含有異體蛋白成分，在治療過(guò)程中，尤其是首次治療時(shí)易出現(xiàn)高敏反應(yīng)，如心律失常、低血壓、寒戰(zhàn)、高熱、皮疹等。這些副反應(yīng)經(jīng)減慢滴速及給予抗過(guò)敏藥、抗組胺等治療可得到緩解，且再次使用時(shí)均減輕或消失。本研究在使用利妥昔單抗時(shí)，予全程密切觀察病情并監(jiān)測(cè)生命體征。靜脈滴注利妥昔單抗前靜脈注射地塞米松5 mg，用藥前0.5 h至停藥后1 h持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，并準(zhǔn)備好搶救藥品和器材，以確保安全用藥。患者均未出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP方案治療復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，具有較好的療效，患者的耐受性較好，應(yīng)推薦使用。

［1］ 葉煌陽(yáng)，張映紅.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療惡性淋巴瘤14例報(bào)告.臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10(5):529-531.

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