C反應蛋白對2型糖尿病腎臟損害發生的預測

赫艷梅 張書麗 張玉香

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥，病情迅速進展，如果不采取干預治療，常導致腎功能不全，為糖尿病的主要死亡原因之一［1，2］。因此，早期識別和干預危險因素是加強糖尿病腎病防治的重要手段。研究表明，炎癥因素參與了糖尿病及其微血管并發癥的發生過程［3，4］，而 C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平是炎癥反應的一個重要生化指標，本研究以此為切入點，了解糖尿病腎病發生過程中CRP水平的變化及對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2008年7月至2009年6月在確山縣人民醫院診斷的2型糖尿病及早期糖尿病腎病患者為研究對象。入選標準為:①糖尿病診斷符合美國糖尿病學會(1999年ADA)的推薦標準。②無嚴重心腦血管并發癥。③尿白蛋白/肌酐比值(ACR)在＜299 mg/g且腎功能正常，排除原發性腎臟疾病和其他繼發腎臟損害;④排除合并感染及腫瘤。

1.2 方法 對所有患者進行性別、年齡、病程、血壓等一般資料登記，同期進行隨訪觀察，每半年進行一次CRP、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)、血糖、腎功能等實驗室檢查，CRP用乳膠比濁法測定，依據CRP檢測結果分為CRP正常組(CRP＜5.0 mg/L)和CRP升高組(CRP≥5.0 mg/L);血、尿清酐應用堿性苦味酸法檢測，采用校正的MDRD公式計算估計腎小球濾過率(eGFR)［5］，eGFR≥60 ml/min-1/(1.73 m2)-1定義為為腎小球率濾過率正常;eGFR＜60 ml/min-1/(1.73 m2)-1定義為腎小球濾過率下降;尿白蛋白/肌酐比值應用免疫比濁法檢測。

1.3 統計學方法 相關數據資料經整理后應用SPSS 11.0軟件進行統計分析處理，計量資料用表示，組間比較采用t檢驗;計數資料的比較采用χ2檢驗，預后隨訪采用Kaplan-Meier生存分析。檢驗水準a=0.05。

2 結果

2.1 患者臨床資料比較 本次研究共納入確診2型糖尿病患者150例，其中男性88例，女性62例，平均年齡(56.30±5.97)歲。患者總體CRP平均水平為(4.27±1.19)mg/L，依據是否存在腎臟損傷分為兩組:2型糖尿病足和早期糖尿病腎病組，早期糖尿病腎病組CRP平均水平顯著高于2型糖尿病組(5.89±1.33 vs 3.95±1.12 t=4.627 P＜0.001)，兩組患者血壓、血清肌酐及血清Cys-C無統計學差異(P＞0.05)。患者一般資料比較見表1。

表1 研究對象的一般情況()

表1 研究對象的一般情況()

組別 例數 CRP(mg/L)尿ACR(mg/g)血清肌酐(μmol/L)血清Cys-C(mg/L)2型糖尿病組 100 4.15±1.12 18.60±3.72 63.51±8.46 1.05±0.16早期糖尿病腎病組 50 5.89±1.33 88.54±26.91 66.02±12.32 1.08±0.22合計 150 4.27±1.19 40.06±7.37 64.30±9.03 1.06±0.18

2.2 CRP對糖尿病腎病發生的影響 為進一步探討CRP對糖尿病腎臟損傷發生的影響，根據實驗設計對所有研究對象依據平均CRP水平分為:CRP正常組(102例)和CRP升高組(48例)，對其進行每半年一次的隨訪追蹤，2型糖尿病患者以出現蛋白尿為終點事件，早期糖尿病足選擇顯性蛋白尿(ACR≥300 mg/g)和eGFR下降［eGFR＜60 ml/min-1/(1.73 m2)-1］為終點事件，隨訪結束時，共有11人失訪，其中CRP正常組為8例，CRP升高組為3例，總體失訪率為7.33%，在終點事件發生上，CRP升高組患者顯性白蛋白尿和eGFR下降終點事件發生率顯著高于CRP正常組，為31.11%VS16.00%，χ2=4.233 P=0.040。終點事件發生情況和隨訪生存曲線見表2、圖1。

圖1 CRP對終點事件發生影響的預后生存分析

表2 終點事件發生情況(%)

3 討論

近幾年來，隨著糖尿病患病率的不斷升高，糖尿病腎病患病率亦不斷攀升，美國NHANES研究中，34.2%的糖尿病患者出現白蛋白尿［6］。糖尿病腎病的發生與糖尿病病程密切相關，基礎研究證實，炎癥在糖尿病患者腎臟微血管并發癥的發生中具重要意義，本研究以反應炎癥狀態的C反應蛋白為評價因素，探討了C反應蛋白檢測對2型糖尿病腎臟損害發生的預測作用。

本研究發現，糖尿病腎病患者CRP水平顯著高于2型糖尿病組，提示糖尿病腎病患者普遍存在微炎性反應狀態。與國內袁玉砰等人［7］的研究結論一致，推測與以下因素有關，一方面，C反應蛋白是一種敏感、非特異性的炎癥標志物，由活化的巨噬細胞分泌的細胞因子刺激及誘導肝細胞產生的急性期反應蛋白，提示急性時相的炎癥反應，可致機體呈慢性損害性狀態。近年來已被公認為是糖尿病的獨立危險因素，與2型糖尿病發病密切相關且持續存在。而其機制主要是炎癥因子的參與，如在IL-6、TNF-α刺激下，肝細胞合成釋放CRP，而CRP又可誘導單核巨噬細胞釋放大量IL-6、TNF-α［8］，這些細胞因子參與糖尿病發生的同時，還介導腎臟并發癥的發生［9，10］。另一方面，CRP的升高反映了血管內皮功能障礙。血管內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化進程中最早的一步，這與CRP還可與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，引發脂質沉積，造成血管內膜損傷有關。在進一步的隨訪分析中，我們發現，CRP升高組患者顯性白蛋白尿和eGFR下降終點事件發生率顯著高于CRP正常組，分別為31.11%和16.00%。這進一步證實了CRP參與了糖尿病腎損傷，除了以上探討的兩方面之外，CRP本身可直接作用于出球小動脈，加重腎小球高濾過高灌注狀態，引起腎臟損傷，出現蛋白尿或腎功能下降。

綜上所述，CRP反應了2型糖尿病及早期糖尿病腎病患者中普遍存在炎癥狀態，同時與糖尿病患者微血管并發癥密切相關，提示我們在對糖尿病防治的臨床工作中，應注重CRP監測，動態掌握CRP的變化趨勢，對糖尿病腎臟損傷并發癥的防治具有重要價值。

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