磺達肝癸鈉與依諾肝素的治療對比分析

趙琳 湯建民

諾肝素

冠心病在西方國家是導致死亡的首要原因之一，而在我國隨著經濟發展，人們飲食結構、生活方式的改變，冠心病的發病率呈逐漸上升趨勢，已成為危害我國人民身體健康的常見病、多發病。目前抗血小板、抗凝、PCI、冠狀動脈旁路移植術等成為其主要治療方法，并取得了巨大進展。但多種抗血小板、抗凝藥物的應用或聯合應用，導致出血的發生率明顯上升。有研究顯示出血是心肌梗死、腦卒中、死亡的重要預測因素［1］，出血的發生可能部分抵消了抗凝、抗血小板治療的臨床獲益。臨床上亟待一種安全有效的抗凝藥物?；沁_肝癸鈉是一種新型抗凝藥物，主要作用于凝血級聯反應中的Xa因子而發揮作用，臨床用藥的安全性尚不明了，與低分子肝素相比治療NSTE-ACS患者安全性如何，國內尚無系統性研究。本研究通過在NSTE-ACS患者PCI使用磺達肝癸鈉和依諾肝素，對比分析不良心血管事件和出血的發生率，評價了磺達肝癸鈉的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月至2011年9月我院及鄭州大學第二附屬醫院心內科住院患者，采集所有患者臨床資料，包括病史、體格檢查、生化檢查、心臟彩超、胸片等，根據歐洲心臟病學會NSTE-ACS診斷指南［2］確診為NST-ACS共70例(其中男性36例，女性34例)均接受PCI。所有患者均排除:①急性ST段抬高性心肌梗死。②已知對肝素、依諾肝素、磺達肝癸鈉過敏的患者或不能耐受者(包括肝素引起的血小板減少癥)。③懷孕或哺乳期婦女。④有抗凝禁忌證者。⑤出血危險性較大者:現在或過去3個月有出血性疾病史(包括消化道出血、肉眼血尿、糞便潛血實驗陽性)。⑥入組時收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥105 mm Hg。⑦急性細菌性心內膜炎患者。

1.2 治療方法 將入選患者隨機分為2組:A組36例(NSTEMI24例，UA12例)，B組 34例(NSTEMI23例，UA11例)。2組均給予常規藥物治療:腸溶阿司匹林、氯吡格雷、或聯合使用了IIb/IIIa受體拮抗劑(替羅非班)、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB、硝酸酯、他汀類等基礎藥物治療，且積極控制危險因素。兩組患者在性別、年齡、臨床類型、冠心病危險因素(吸煙、高血脂、糖尿病、高血壓)、術前血紅蛋白、血小板計數及凝血指標上差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。在上述綜合基礎治療上A組應用磺達肝癸鈉(安卓，由葛蘭素史克公司生產)2.5 mg，1次/d，皮下注射;B組應用依諾肝素(克賽，賽諾菲-安萬特公司生產)1 mg/kg，每12 h1次，皮下注射。兩組均在接受初始抗凝治療的72 h內接受冠脈造影，并符合冠脈內支架植入術條件［3］，植入藥物涂層支架。術中常規劑量應用普通肝素85IU/kg，若聯合使用了IIb/IIIa受體拮抗劑(替羅非班)時減量為60 IU/kg。PCI術后繼續使用原劑量磺達肝癸鈉或依諾肝素，共7 d。

1.3 觀察指標 分別在9 d、30 d、90 d對患者進行門診或電話隨訪:①對死亡(包括心血管性死亡及非心血管性死亡)、再梗死［4］和緊急靶血管重建發生率作出統計。②兩組出血情況:①嚴重出血:致死性出血、顱內出血、眼內出血、心臟填塞、出血伴有血流動力學改變需特殊治療(內鏡、手術、補液、輸血等)、血紅蛋白降低≥5 g/L。②輕度出血:包括鼻黏膜出血、結膜下出血、痰帶血絲、肉眼血尿、嘔血、牙齦出血、針刺部位瘀斑及血腫(血腫直徑＜5 cm)、便血、黑便等，或無明顯出血部位，血紅蛋白降低均小于5 g/L。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析處理。計量資料以均數±標準差()表示，采用t檢驗。兩組率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良心血管事件發生率比較(見表1)9 d時磺達肝癸鈉組再梗死1例，依諾肝素組死亡1例;30 d時磺達肝癸鈉組緊急血運重建1例，依諾肝素組死亡1例，再梗死1例;90 d時依諾肝素組死亡1例，再梗死1例。兩組不良心血管事件發生率比較無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組出血情況比較(見表2) 兩組出血情況比較具有統計學意義，尤其是輕度出血磺達肝癸鈉組明顯低于依諾肝素組(P＜0.05)。

2.3 兩組復合終點的比較 90 d磺達肝癸鈉組的復合終點的發生率為11.1%;依諾肝素為50.0%(見表3);兩組比較差異有統計學意義(χ2=12.59，P ＜0.05)。

表1 磺達肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)不良心血管事件的比較

表2 磺達肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)出血發生率的比較

表3 磺達肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)復合終點發生率的比較

3 討論

從ACS的發病機制來看，抗血小板、抗凝治療是其治療基石［5］，臨床上常用的抗凝藥物有肝素、低分子肝素。但是隨著多種抗血小板、抗凝藥等藥物的聯合應用，出血并發癥是臨床醫生面臨的嚴峻問題。根據目前對抗凝機制的不斷深入理解和臨床醫生更多關注直接、有效、安全和方便的抗凝藥物成為抗凝藥物發展的主線。

磺達肝癸鈉是一種新型的抗凝藥物，它是第一個人工合成的戊多糖，是目前臨床可用的唯一的選擇性間接Xa因子抑制劑。其完全采用化學方法合成，降低了病原微生物污染和資源缺乏的潛在風險。由于其化學結構明確，與Xa因子具有高度親和力，以可逆的非共價結合并可從抗凝血酶(AT)激活的Xa因子復合物中釋放出來參與再利用。磺達肝癸鈉使抗凝血酶對Xa因子的抑制能力擴大了300倍，導致Xa因子的快速抑制凝血級聯反應的進程，從而減少凝血酶產生及纖維蛋白形成。磺達肝癸鈉不與血小板結合，不能抑制血小板聚集，也不與血小板因子4相互作用故極少發生肝素誘導血小板減少癥(HIT)。皮下注射磺達肝癸鈉的絕對生物利用度接近100%，清除半衰期為17 h，可以每日給藥1次，不需監測APTT，并不需根據年齡調整劑量?；沁_肝癸鈉在化學特性、作用機制上存在優勢，那么在臨床應用中兩者有何差異，國內尚無與低分子肝素大樣本量、系統的研究對照分析。

本研究中觀察到:①在NSTE-ACS患者中進行PCI，分別使用磺達肝癸鈉、依諾肝素抗凝治療，隨訪觀察的不良心血管事件無統計學意義(5.5%VS 14.3%)。由此得出磺達肝癸鈉和依諾肝素在治療NSTE-ACS中療效相當。這可能與磺達肝癸鈉和依諾肝素同屬肝素類抗凝劑、作用機制相似有關。②兩組出血發生率相比具有統計學意義，使用磺達肝癸鈉的出血風險低于依諾肝素，主要表現在輕微出血上?？赡軝C制:磺達肝癸鈉只有抗Xa因子活性，無抗IIa因子活性，并且在達到治療劑量后抑制抗凝血酶生成率不隨濃度的增加而增加，因此不增加出血風險，可能和體內的抗凝血酶得到充分利用有關［6］。③該試驗中磺達肝癸鈉組和依諾肝素組的90 d不良心血管事件、出血的復合終點分別為11.1%、50.0%，兩組比較有統計學意義?？赡転榛沁_肝癸鈉組的不良心血管事件不比依諾肝素組增加，而出血明顯減少，帶來的臨床凈獲益優于依諾肝素組，并且這種臨床獲益可以長期存在。

有些國際大規模臨床研究［7-9］的結果為各指南關于ACS治療方案中對于磺達肝癸鈉的推薦級別了奠定基礎。還有些研究對應用磺達肝癸鈉進行了成本效益分析，發現其較及依諾肝素及普通肝素在北美洲可節約1億美元/年［10］。

綜上所述，磺達肝癸鈉是一個臨床應用療效確定，安全性高，使用方便的新型抗凝劑，治療前景較好。

［1］ Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2006，114:774-782.

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［3］ The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions.European Heart Journal，2005，(26)，804-847.

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［7］ Harrington RA，Becker RC，Cannon CP，et al.Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:A-merican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition).Chest，2008，133(6 Suppl):670-707.

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［9］ Canadian Cardiovascular Society，American Academy of Family Physicians，American College of Cardiology，et al.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation:the Task Force on the 17 Management of STSegment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2008，29(23):2909-2945.

［10］ Mehta SR，Boden WE，Eikelboom JW，et al.Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes(OASIS 5 and 6)randomized trials.Circulation，2008，118(20):2038-4618.