頭孢克洛膠囊溶出度質量評價

顧 珉 扈春萍

（蘇州市藥品檢驗所，江蘇 蘇州 215002）

頭孢克洛是第二代半合成頭孢菌素類抗生素，1976年由美國禮來公司研制成功，1979年獲FDA批準，1982年在美國、日本等國上市，由于該藥物分子穩定、對多數流行革蘭陽性和陰性呼吸道病原菌有抑制活性、吸收迅速、＞90%的生物利用度以及對呼吸道黏膜很好的滲透性，使該藥物在隨后的幾十年應用廣泛，臨床用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、膽道感染、外科創傷感染、乳腺炎、急性中耳炎、急性咽炎、扁桃體炎、麥粒腫、猩紅熱以及皮膚及軟組織感染[1]。目前國內外有多個廠家生產頭孢克洛膠囊，本研究通過對市售的12個廠家生產的頭孢克洛膠囊的溶出度進行比較研究，測定1個參比公司和11個仿制公司的頭孢克洛膠囊在四介質的溶出度，使用相似因子法考察其溶出行為，比較不同公司藥品的內在品質，以期能對不同廠家頭孢克洛膠囊的質量作出客觀性評價，為標準制訂提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RCZ-8B智能溶出度測定儀（天津市天大天發科技有限公司），UV2550型紫外可見分光光度計（島津儀器蘇州有限公司）。

1.2 藥品與試劑

頭孢克洛對照品（來源：中國藥品生物制品檢定所，批號130481-200503）。頭孢克洛膠囊（A廠，批號：L01428；B廠，批號：40510017；C廠，批號：100621；D廠，批號：100605；E廠，批號：100401；F廠，批號：100302；G廠，批號：0T2C17；H 廠，批號：1001222；I廠，批號：100301，J廠，批號：1001001；K廠，批號：100502；L廠，批號：1005010），規格均為0.25g。所用試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結果

2.1 溶出介質的配制

水：脫氣的蒸餾水。pH1.2緩沖液：取鹽酸7mL和氯化鈉2.0g，加水稀釋至1000mL，混勻，即得。pH 4.0緩沖液：取0.05mol/L醋酸溶液和0.05mol/L醋酸鈉溶液按16.4∶3.6的比例混合，即得。pH 6.8緩沖液：取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250mL，加0.2mol/L氫氧化鈉溶液118mL，用水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

2.2 對照品溶液

精密稱取頭孢克洛對照品約25mg，置100mL容量瓶中，加溶出介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密吸取該溶液5mL置50mL容量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2.3 溶出度測定條件

取“2.1”項下的四種溶液900mL為溶出介質，轉速為100r/min，照溶出度測定法（《中國藥典》2010年版二部附錄X C第一法）測定[2]，分別于5、10、15、30、45、60定點取樣10mL，過濾，同時補充同溫度的溶出介質10mL，過濾，精密量取上述續濾液5mL置50mL量瓶中，再加水稀釋至刻度，在264nm波長處測定吸光度[2]，計算溶出量。

圖1 十二個廠家頭孢克洛膠囊溶出曲線

表1 以A公司為參比制劑其他公司樣品相似因子比較結果

2.4 溶出度的測定

取A公司（禮來蘇州制藥有限公司）的頭孢克洛膠囊為參比制劑，其他11家國內公司生產的頭孢克洛膠囊為仿制制劑，照“2.3”項下的溶出條件測定溶出度。結果見圖1。

2.5 溶出曲線比較

目前，已報道有多種方法可以進行溶出曲線的比較，常見方法有相似因子比較法、對數曲線法、機率單位法、指數模型法、Weibull法和Gompertz法等[3]。本文選擇A公司的產品為參比制劑，評價其他11家公司的產品，通過計算相似因子f2比較溶出行為的相似性（如果50≤f2≤100，則表示2個藥品的溶出度相似）以確定后者的溶出度與前者是否相似，統計結果見表1。

11家企業產品4條溶出曲線全部與參比制劑相似的僅有1家，3條相似的1家，2條相似的1家，1條相似的6家，4條均不相似的2家。比較仿制制劑與參比制劑的溶出行為，11家仿制制劑的質量有顯著差異。結果也進一步表明，即使同種藥品，由于不同廠家使用的原料來源、處方各異和生產過程中生產工藝條件的不同，產品的內在質量也可能存在差異。這些差異是否會導致生物利用度和臨床療效的不同，尚有待進一步研究證實。

3 討 論

3.1 數據評價方法的選擇

溶出曲線可以對口服固體制劑的溶出過程進行全面、準確的監測，獲得的數據較單點溶出測定法更加完整、真實、可靠。四介質溶出曲線的繪制和比較則全面考慮了人體內對藥物的實際各個吸收部位的pH環境，已經成為評價固體口服制劑內在品質和生物利用度的一個重要方法。本文采用相似因子比較法來比較不同藥品溶出曲線的相似度，該方法特點是對溶出度全過程進行整體評價，目前已被美國FDA和日本厚生省藥品管理部門等主流官方機構所采納[4]。本文試驗時，選取了5、10、l5、30、45、60min共計6個時間點來計算f2因子值。

3.2 溶出介質的選擇

3.2.1 《中國藥典》2010年版規定頭孢克洛膠囊溶出度的溶出介質為水。通過各廠家樣品溶出曲線比較，用水或pH1.2鹽酸溶液作為溶出介質來考察頭孢克洛膠囊的溶出量區分性并不是很好，所有樣品在這兩個介質中15min以內溶出量均超過85%，并且水的pH值無法控制，在試驗過程中易發生改變，用水作為溶出介質不是很理想。

3.2.2 12個廠家的樣品在四種溶出介中的溶出趨勢總體上是一致的，總體而言溶出速率從快到慢依次為pH1.2鹽酸溶液＞水＞pH4.0醋酸鹽緩沖液＞pH6.8磷酸鹽緩沖液。總體上隨著pH值的升高，頭孢克洛膠囊的溶出曲線趨于平緩，溶出速率變慢，從嚴格要求溶出度試驗的前提下，應該選擇四條溶出曲線中最難溶、溶出最慢的介質[4]。

3.2.3 考慮到頭孢克洛膠囊經口服后主要從腸道吸收，然后分布于全身組織中，胃的pH范圍從1.2～7.6，十二指腸pH值范圍在3.1～6.7，小腸pH值范圍在5.2～6.0，建議使用與在體內釋放、吸收的主要部位的生理pH值接近的緩沖液作為質量標準中的溶出介質。

3.3 溶出度與處方工藝的相關性

根據實驗結果，各家企業產品的質量存在著明顯差異，這些差異是否系處方和生產工藝差異造成的，有待進一步考察和研究。由于無法獲得所有12家企業的處方和生產工藝，目前還無法判斷各企業處方的科學性和合理性。從部分企業提供的資料來看，處方和工藝的差異確實造成了樣品溶出行為的差異性。

[1] 許思忠.頭孢克洛的合成[J].國外醫藥:抗生素分冊,1994,15(6):414-418.

[2] 國家藥典委員會.中國藥典(二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:188.

[3] 夏錦輝,劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統計學評價分析[J].中國藥學雜志,2000,35(2):130-131.

[4] 謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫藥工業雜志,2009,40(4):308-311.