頭孢克洛膠囊溶出度質(zhì)量評(píng)價(jià)

顧 珉 扈春萍

（蘇州市藥品檢驗(yàn)所，江蘇 蘇州 215002）

頭孢克洛是第二代半合成頭孢菌素類(lèi)抗生素，1976年由美國(guó)禮來(lái)公司研制成功，1979年獲FDA批準(zhǔn)，1982年在美國(guó)、日本等國(guó)上市，由于該藥物分子穩(wěn)定、對(duì)多數(shù)流行革蘭陽(yáng)性和陰性呼吸道病原菌有抑制活性、吸收迅速、＞90%的生物利用度以及對(duì)呼吸道黏膜很好的滲透性，使該藥物在隨后的幾十年應(yīng)用廣泛，臨床用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、膽道感染、外科創(chuàng)傷感染、乳腺炎、急性中耳炎、急性咽炎、扁桃體炎、麥粒腫、猩紅熱以及皮膚及軟組織感染[1]。目前國(guó)內(nèi)外有多個(gè)廠家生產(chǎn)頭孢克洛膠囊，本研究通過(guò)對(duì)市售的12個(gè)廠家生產(chǎn)的頭孢克洛膠囊的溶出度進(jìn)行比較研究，測(cè)定1個(gè)參比公司和11個(gè)仿制公司的頭孢克洛膠囊在四介質(zhì)的溶出度，使用相似因子法考察其溶出行為，比較不同公司藥品的內(nèi)在品質(zhì)，以期能對(duì)不同廠家頭孢克洛膠囊的質(zhì)量作出客觀性評(píng)價(jià)，為標(biāo)準(zhǔn)制訂提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RCZ-8B智能溶出度測(cè)定儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司），UV2550型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（島津儀器蘇州有限公司）。

1.2 藥品與試劑

頭孢克洛對(duì)照品（來(lái)源：中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)130481-200503）。頭孢克洛膠囊（A廠，批號(hào)：L01428；B廠，批號(hào)：40510017；C廠，批號(hào)：100621；D廠，批號(hào)：100605；E廠，批號(hào)：100401；F廠，批號(hào)：100302；G廠，批號(hào)：0T2C17；H 廠，批號(hào)：1001222；I廠，批號(hào)：100301，J廠，批號(hào)：1001001；K廠，批號(hào)：100502；L廠，批號(hào)：1005010），規(guī)格均為0.25g。所用試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出介質(zhì)的配制

水：脫氣的蒸餾水。pH1.2緩沖液：取鹽酸7mL和氯化鈉2.0g，加水稀釋至1000mL，混勻，即得。pH 4.0緩沖液：取0.05mol/L醋酸溶液和0.05mol/L醋酸鈉溶液按16.4∶3.6的比例混合，即得。pH 6.8緩沖液：取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250mL，加0.2mol/L氫氧化鈉溶液118mL，用水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

2.2 對(duì)照品溶液

精密稱(chēng)取頭孢克洛對(duì)照品約25mg，置100mL容量瓶中，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密吸取該溶液5mL置50mL容量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2.3 溶出度測(cè)定條件

取“2.1”項(xiàng)下的四種溶液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄X C第一法）測(cè)定[2]，分別于5、10、15、30、45、60定點(diǎn)取樣10mL，過(guò)濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的溶出介質(zhì)10mL，過(guò)濾，精密量取上述續(xù)濾液5mL置50mL量瓶中，再加水稀釋至刻度，在264nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度[2]，計(jì)算溶出量。

圖1 十二個(gè)廠家頭孢克洛膠囊溶出曲線

表1 以A公司為參比制劑其他公司樣品相似因子比較結(jié)果

2.4 溶出度的測(cè)定

取A公司（禮來(lái)蘇州制藥有限公司）的頭孢克洛膠囊為參比制劑，其他11家國(guó)內(nèi)公司生產(chǎn)的頭孢克洛膠囊為仿制制劑，照“2.3”項(xiàng)下的溶出條件測(cè)定溶出度。結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.5 溶出曲線比較

目前，已報(bào)道有多種方法可以進(jìn)行溶出曲線的比較，常見(jiàn)方法有相似因子比較法、對(duì)數(shù)曲線法、機(jī)率單位法、指數(shù)模型法、Weibull法和Gompertz法等[3]。本文選擇A公司的產(chǎn)品為參比制劑，評(píng)價(jià)其他11家公司的產(chǎn)品，通過(guò)計(jì)算相似因子f2比較溶出行為的相似性（如果50≤f2≤100，則表示2個(gè)藥品的溶出度相似）以確定后者的溶出度與前者是否相似，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。

11家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線全部與參比制劑相似的僅有1家，3條相似的1家，2條相似的1家，1條相似的6家，4條均不相似的2家。比較仿制制劑與參比制劑的溶出行為，11家仿制制劑的質(zhì)量有顯著差異。結(jié)果也進(jìn)一步表明，即使同種藥品，由于不同廠家使用的原料來(lái)源、處方各異和生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)工藝條件的不同，產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量也可能存在差異。這些差異是否會(huì)導(dǎo)致生物利用度和臨床療效的不同，尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 討 論

3.1 數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)方法的選擇

溶出曲線可以對(duì)口服固體制劑的溶出過(guò)程進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)，獲得的數(shù)據(jù)較單點(diǎn)溶出測(cè)定法更加完整、真實(shí)、可靠。四介質(zhì)溶出曲線的繪制和比較則全面考慮了人體內(nèi)對(duì)藥物的實(shí)際各個(gè)吸收部位的pH環(huán)境，已經(jīng)成為評(píng)價(jià)固體口服制劑內(nèi)在品質(zhì)和生物利用度的一個(gè)重要方法。本文采用相似因子比較法來(lái)比較不同藥品溶出曲線的相似度，該方法特點(diǎn)是對(duì)溶出度全過(guò)程進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，目前已被美國(guó)FDA和日本厚生省藥品管理部門(mén)等主流官方機(jī)構(gòu)所采納[4]。本文試驗(yàn)時(shí)，選取了5、10、l5、30、45、60min共計(jì)6個(gè)時(shí)間點(diǎn)來(lái)計(jì)算f2因子值。

3.2 溶出介質(zhì)的選擇

3.2.1 《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定頭孢克洛膠囊溶出度的溶出介質(zhì)為水。通過(guò)各廠家樣品溶出曲線比較，用水或pH1.2鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)來(lái)考察頭孢克洛膠囊的溶出量區(qū)分性并不是很好，所有樣品在這兩個(gè)介質(zhì)中15min以?xún)?nèi)溶出量均超過(guò)85%，并且水的pH值無(wú)法控制，在試驗(yàn)過(guò)程中易發(fā)生改變，用水作為溶出介質(zhì)不是很理想。

3.2.2 12個(gè)廠家的樣品在四種溶出介中的溶出趨勢(shì)總體上是一致的，總體而言溶出速率從快到慢依次為pH1.2鹽酸溶液＞水＞pH4.0醋酸鹽緩沖液＞pH6.8磷酸鹽緩沖液。總體上隨著pH值的升高，頭孢克洛膠囊的溶出曲線趨于平緩，溶出速率變慢，從嚴(yán)格要求溶出度試驗(yàn)的前提下，應(yīng)該選擇四條溶出曲線中最難溶、溶出最慢的介質(zhì)[4]。

3.2.3 考慮到頭孢克洛膠囊經(jīng)口服后主要從腸道吸收，然后分布于全身組織中，胃的pH范圍從1.2～7.6，十二指腸pH值范圍在3.1～6.7，小腸pH值范圍在5.2～6.0，建議使用與在體內(nèi)釋放、吸收的主要部位的生理pH值接近的緩沖液作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出介質(zhì)。

3.3 溶出度與處方工藝的相關(guān)性

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各家企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量存在著明顯差異，這些差異是否系處方和生產(chǎn)工藝差異造成的，有待進(jìn)一步考察和研究。由于無(wú)法獲得所有12家企業(yè)的處方和生產(chǎn)工藝，目前還無(wú)法判斷各企業(yè)處方的科學(xué)性和合理性。從部分企業(yè)提供的資料來(lái)看，處方和工藝的差異確實(shí)造成了樣品溶出行為的差異性。

[1] 許思忠.頭孢克洛的合成[J].國(guó)外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè),1994,15(6):414-418.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典(二部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:188.

[3] 夏錦輝,劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2000,35(2):130-131.

[4] 謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):308-311.