回生口服液對隨訪期卵巢癌患者復發風險的影響

宋文廣，王毅峰，范扶民，趙金紅，劉華群，王瑞林

回生口服液對隨訪期卵巢癌患者復發風險的影響

宋文廣，王毅峰，范扶民，趙金紅，劉華群，王瑞林

目的 探討抗腫瘤中成藥回生口服液對隨訪期卵巢癌患者復發風險的影響。方法 選擇經過一線治療取得完全緩解的卵巢癌患者82例，分為服藥組和觀察組，服藥組給予回生口服液10 ml，3次/d，口服，連服3周休1周，如此重復;觀察組不應用任何抗腫瘤中西藥物。兩組均按照美國國立綜合癌癥網絡 (NCCN)指南要求進行隨訪，確診疾病復發后隨即終止試驗。結果 服藥組52例患者平均疾病進展時間為25.83個月，觀察組30例平均疾病進展時間為21.62個月，兩組復發風險比較，差異無統計學意義 (χ2=0.673，P=0.412)。各隨訪節點服藥組的CA－125水平均低于觀察組，并于隨訪的第6至24個月期間，兩組檢測值間差異均有統計學意義 (P＜0.05)。結論 回生口服液對隨訪期卵巢癌患者有確切的康復治療作用，對降低卵巢癌患者的復發風險有一定的臨床效果。

卵巢腫瘤;中藥療法;抗腫瘤藥

卵巢癌的發病率位居女性腫瘤第五位，但其死亡率卻居第一位［1］。原因是卵巢癌經有效的一線治療后有較高的復發率。有文獻報道，即使是I期卵巢癌患者，其5年生存率也僅為90%，意味著至少有10%的患者出現了復發或轉移。IV期卵巢癌患者更高達95%以上會在5年內復發［2］。因此，如何降低其復發是卵巢癌防治的一大課題。按照美國國立綜合癌癥網絡 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，各期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者完成初次手術和化療之后的標準建議是給予觀察隨訪［3］。然而，在我國的臨床現實中，有不少患者并不愿意消極地等待腫瘤的復發，而是積極地尋求延緩或降低腫瘤復發的措施。其中口服抗腫瘤中藥是臨床最常見的選擇。為了考察口服抗腫瘤中藥對卵巢癌患者復發風險的影響，本研究選擇了部分卵巢癌一線治療后服用回生口服液的患者與未服用類似藥物的患者進行了比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取唐山工人醫院2007年1月1日—2010年7月31日住院，病理診斷為卵巢癌，且經過手術+化療或單純化療取得臨床完全緩解的女性患者作為研究對象，年齡限制為18～75歲。

1.2 研究方法

1.2.1 病例入組 經醫院專家委員會和倫理委員會研究同意，研究采用開放性非隨機的總體研究方法。由患者自愿入組并簽署知情同意書。入組前全面評估患者的身體機能狀態，排除有嚴重心肝腎疾病和出血傾向者，合并高血壓、糖尿病等慢性病者，須給予適當治療控制于安全、穩定狀態。服藥組患者給予回生口服液10 ml，3次/d，口服，連服3周休1周，如此重復;觀察組不應用任何抗腫瘤中西藥物。

1.2.2 隨訪評價 患者入組后按照NCCN指南的隨訪要求，每3個月檢測一次血常規、肝腎功能、血清CA－125水平，并行腹盆腔超聲檢查，若血清CA－125水平高于50 U/ml(約為正常值上限的1.5倍)或超聲檢查有可疑發現則進行相關部位的CT或MRI檢查，若CT或MRI檢查發現復發病灶或連續兩次CA－125檢測顯示其升高趨勢確立，則診斷為卵巢癌復發，同時終止試驗出組，記錄其疾病進展時間 (TTP)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0(中文版)統計軟件進行統計學分析。兩組間一般資料構成比的比較采用χ2檢驗，疾病進展時間采用Kaplan－Maier曲線法和log－rank檢驗，血清CA－125水平比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組情況 自2007年1月1日—2010年7月31日我院婦產科和腫瘤放化療科共入組各型卵巢癌患者共82例，年齡28～75歲，依據患者意愿，加入服藥組52例，觀察組30例，截至2011年3月31日，完成隨訪436例次，中位隨訪時間21個月。患者一般情況見表1，兩組一般臨床資料間差異無統計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。

表1 入組病例的一般情況Table 1 General condition of eligible patients

2.2 兩組患者復發風險比較 服藥組 (口服回生口服液)患者的平均疾病進展時間為25.83個月［95%可信區間為(20.87，30.80)］，觀察組 (未服藥)的患者平均疾病進展時間為21.62個月 ［95%可信區間為 (15.24，28.00)］。但經log－rank檢驗，兩組復發風險比較，差異無統計學意義 (χ2=0.673，P=0.412)。見圖1。

2.3 兩組患者各主要隨訪節點血清CA－125水平比較 如表2所示，每3個月隨訪檢測一次血清CA－125水平，兩組患者的檢測值均有逐步升高的趨勢，而且，各隨訪節點服藥組的CA－125水平均低于觀察組，并于隨訪的第6至24個月期間，兩組檢測值間差異有統計學意義 (P＜0.05)，而初次隨訪(第3個月)和兩年以上的檢測值差異不明顯。

圖1 服藥組與觀察組卵巢癌復發風險比較Figure 1 Comparision of risk of recurrence between medication and observation group

表2 兩組患者各主要隨訪節點血清CA－125水平 (±s)Table 2 Level of CA－125 of patients at every follow－up point

表2 兩組患者各主要隨訪節點血清CA－125水平 (±s)Table 2 Level of CA－125 of patients at every follow－up point

隨訪期(月)服藥組例數 CA－125值(U/ml)觀察組例數 CA－125值(U/ml)t值 P值3 51 19.4±17.7 30 21.5±15.3 0.562 ＞0.05 6 49 20.9±16.9 26 28.2±17.2 1.760 ＜0.05 9 41 21.3±14.6 20 29.1±15.7 1.863 ＜0.05 12 35 21.7±15.5 15 29.9±14.8 1.770 ＜0.05 18 24 22.2±15.8 9 31.9±13.5 1.752 ＜0.05 24 17 21.9±16.4 7 33.2±13.7 1.731 ＜0.05 36 7 24.5±16.6 4 34.1±15.9 0.948 ＞0.05 48 3 26.8±18.4 3 34.8±17.9 0.540 ＞0.05

2.4 毒副反應 服藥組患者服藥時間為3～57個月，平均18個月，未發現藥物相關性血常規和生化指標異常，個別患者有輕度食欲減退，無需特別處理。

3 討論

卵巢癌在傳統醫學中稱謂不一，中醫屬癥瘕、腸蕈、腹痛等范疇［4］。中醫認為，本病之發病因素雖有諸多方面，在疾病發展演變的過程中也可以產生很多變證，但其根本病機則在于寒凝、氣滯、血瘀［5］。因此，其基本治療原則應當是溫陽通脈，活血化瘀。回生口服液處方來源于中醫經典《溫病條辨》的化癥名方。主要由活血化瘀類藥物組成，如益母草、鱉甲、水蛭 (制)、虻蟲、干漆 (煅)、桃仁、紅花、川芎、延胡索 (醋炙)、三棱 (醋炙)、乳香 (醋炙)、沒藥 (醋炙)等36味中藥［6］。自上世紀90年代研發成為抗癌新藥以來，臨床上已經廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，特別是與放療、化療相結合，起到了明顯的增效減毒作用［5，7］。但是，在疾病有效控制之后的觀察隨訪期間，該藥的應用價值，也就是現代腫瘤臨床上所謂的維持治療作用如何，目前尚未見報道。

本研究依據NCCN卵巢癌臨床指引，同時充分尊重患者自己的意愿，給予中藥回生口服液作為維持治療，或者隨訪觀察的處理。結果顯示口服回生口服液進行維持治療的患者平均疾病進展時間為25.83個月，較單純隨訪觀察組的21.62個月延長4個月之多，盡管統計學差異不明顯，但其臨床應用價值已初步顯現。進一步探討回生口服液對卵巢癌的特異性腫瘤標志CA－125的影響發現，從3個月到4年間的每個隨訪節點服藥組的血清CA－125水平均低于觀察組，并于隨訪的第6至24個月期間，兩組檢測值間差異有統計學意義 (P＜0.05)。說明回生口服液對隨訪期卵巢癌患者的康復治療作用是確切的，對降低卵巢癌患者的復發風險有一定意義。同時本研究根據兩組患者CA－125對比認為，回生口服液治療卵巢癌可能具有以下特點:(1)起效快，口服僅3個月即能看到對CA－125一定的抑制效果;(2)作用穩定，兩年之內可以穩定地保持對單純隨訪組的優勢，提示卵巢癌不易產生對回生口服液的耐藥傾向。

關于回生口服液的抗癌作用機理，本文沒有進一步探究，不過有文獻報道，卵巢癌患者使用活血化瘀中藥，可改善血小板增多引起的血瘀證，即改善血液的凝滯狀態，使其生理功能充分發揮，還可直接誘導卵巢癌細胞凋亡［8］。此外，還有研究發現，回生口服液可以提高血清的白細胞介素－2(IL－2)水平及淋巴因子激活的殺傷細胞 (LAK)細胞的活性［9］。這些觀點是否與回生口服液抗卵巢癌復發有直接關系尚不明確。我們將進一步研究。

1 Witteveen PO，van der Mijn KJ，Los M，et al.Phase 1/2 study of atrasentan combined with pegylated liposomal doxorubicin in platinum－resistant recurrent ovarian cancer［J］.Neoplasia，2010，12(11):941－945.

2 田芬，段愛紅，盧靜.復發卵巢癌的化療效果研究 ［J］.河北醫藥，2009，31(4):448.

3 NCCN卵巢癌臨床實踐指南 (中國版)專家組.卵巢癌臨床實踐指南(中國版).2010:40(MS－7).

4 施杞總，劉嘉湘.現代中醫藥應用與研究大系·腫瘤科［M］.上海:上海中醫藥大學出版社，1996:207－213.

5 蔣宇光，林洪生.中醫藥治療卵巢癌的當前狀況［J］.實用腫瘤學雜志，2006，3(20):235－238.

6 王道梅，燕平，莫正英，等.回生口服液對非小細胞肺癌化療患者血象及免疫功能的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2007，10(14):67－69.

7 許新華，蘇進，付向陽，等.回生口服液聯合化療一線治療中晚期非小細胞肺癌療效評價［J］.山東醫藥，2011，4(51):80－81.

8 閆秋燕，陸華，廖婷婷.中醫藥治療卵巢癌研究新進展［J］.陜西中醫學院學報，2008，2(31):63－64.

9 趙興梅，段丹麗，張愛玲，等.回生口服液對人IL－2水平及LAK細胞活性的影響 ［J］.華人消化雜志，1998，6(5):409－411.

Effect of Huisheng Oral Liquid on Risk of Recurrence for Patients with Ovarian Cancer in Follow－up Period

SONG Wen －guang，WANG Yi－feng，FAN Fu － min，et al.Department of Radiochemotherapy，Tangshan Workers Hospital，Tangshan 063000，China

ObjectiveTo investigate the effect of Huisheng oral liquid，an oral anti－ cancer Chinese medicine，on the risk of recurrence for patients with ovarian cancer during follow－up period.MethodsTotally 82 patients with ovarian cancer who were achieved complete remission after first－line treatment were involved，and divided as the trial group and the observation group.The patients in the trial group were given Huisheng oral liquid 10 ml three times a day，for 3 weeks，then one week of rest，which was so repeatedly conducted;while those in the observation group were not given any anti－tumor medicine.The patients in both groups were followed up in accordance with the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)guidelines，and the trial was immediately terminated on the diagnosis of disease recurrence.ResultsThe average progression time of 52 patients of the trial group was 25.83 months，while that of 30 patients of the observation group was 21.62 months，there was no statistically significant difference in risk of recurrence between two groups(χ2=0.673，P=0.412).The CA －125 levels of the trial group were lower than those of the observation group at each follow－up point，and during follow－up of 6 to 24 months the differences of test values between the two groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionHuisheng oral liquid has the exact rehabilitating effect on the patients with ovarian cancer during follow－up period，and it can reduce the risk of recurrence of ovarian cancer.

Ovarian neoplasms;Drug therapy(TCD);Antineoplastic agents

R 286.1

A

1007－9572(2012)01－0088－02

063000河北省唐山市工人醫院放化療科 (宋文廣，劉華群，王瑞林)，婦產科 (王毅峰，范扶民，趙金紅)

2011－08－12;

2011－12－02)

(本文編輯:崔沙沙)