圍術期抗血小板藥物對外周動脈手術出血的影響

張國偉 郁正亞

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院普外科，北京 100730

外周動脈疾病（peripheral arterial disease，PAD）是全身動脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，常累及頸動脈及下肢動脈。此類患者多同時合并心腦血管疾病，抗血小板為其基本治療方法之一。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展與人口老齡化，PAD在60歲以上人群中的發(fā)病率逐年上升。近年來，冠狀動脈支架技術廣泛應用于臨床。據(jù)統(tǒng)計，約90%接受經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠脈綜合征患者需要放置支架，據(jù)統(tǒng)計約有5%患者在支架植入1年內將經(jīng)歷非心臟手術治療[1]，而約10%的PAD患者在發(fā)病5年內需接受術治療[2]。圍術期抗血小板藥物的使用可能對麻醉和圍術期出血帶來一定的風險，而過早停用抗血小板藥物又可能引起支架內血栓形成。本研究擬對PAD手術患者圍術期如何安全使用抗血小板藥物進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006～2010年擇期接受外周動脈手術的患者81例進行回顧性研究，其中男43例，年齡37～72歲，平均（56±9）歲；女 38 例，年齡 35～67 歲，平均（52±7）歲。根據(jù)手術時是否服用抗血小板藥物分為未用藥物組29例，阿司匹林組27例及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組25例，三組患者年齡、性別及手術類型等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1、2。同時排除以下條件的患者：①急性動脈栓塞；②免疫或凝血系統(tǒng)異常。所有服藥患者圍術期均不停藥，術中患者均靜脈肝素化（100 U/kg），所有患者均由同組手術醫(yī)師主刀實施手術治療。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者均已經(jīng)知情同意。

1.2 觀察指標

比較三組患者術前及術后第2天的部分凝血活酶活化時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（HB）、血細胞比容（HCT）、同時記錄手術時間、術中出血量、術中是否輸血以及術后血腫發(fā)生率。

表1 患者基本情況（例）

表2 三組患者手術類型（例）

1.3 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者術前及術后第2天化驗指標比較

三組患者術前及術后第2天APTT、INR、PLT、HCT均無明顯變化（均P＞0.05），術后HB較術前有所減少，但均在正常范圍內。見表3。

表3 三組患者術前及術后第2天化驗指標比較（）

表3 三組患者術前及術后第2天化驗指標比較（）

2.2 三組患者手術指標比較

未服藥組及阿司匹林組手術時間、術中出血量差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術中出血量與前兩組比較顯著增多，手術時間較前兩者有延長（均P<0.05）。三組所有患者均未輸血，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術后并發(fā)血腫較另兩組有所增加（P<0.05），未服藥組及阿司匹林組均未發(fā)生術后血腫，見表4。

3 討論

血栓形成是指在一定條件下血液有形成分在血管或心臟內膜局部形成栓子的過程，依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細胞血栓、纖維蛋白血栓及混合血栓等。血小板在動脈血栓形成過程中發(fā)揮關鍵作用，當血管內皮損傷時血小板在局部發(fā)生黏附，聚集并釋放內源性二磷酸腺苷（ADP）、5-羥色胺（5-HT）、血小板因子 4（PF4）、β-血小板球蛋白（β-TG）及血小板α顆粒膜蛋白等活性物質，促進血小板聚集和血管收縮，同時血小板膜的花生四烯酸轉化為血栓素（TX），進一步使血小板聚集、血管收縮形成附壁的血小板血栓，血栓在血流中經(jīng)過反復沖刷、破壞和重新形成，并可逐漸增大，使受累血管腔變窄乃至閉塞。當Ⅱ型高脂蛋白血癥、心絞痛、心肌梗死、腦梗死、糖尿病伴微血管病變時血小板黏附性、聚集性和釋放產物增加，促使血栓形成。抗血小板藥是一類能抑制血小板黏附、聚集和釋放功能的藥物，通過抑制血小板的聚集，在臨床上主要用于防治血栓形成和發(fā)展。臨床研究證實療效確切的抗血小板類藥物包括：①阿司匹林；②噻吩吡啶類藥物；③血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑；④選擇性增加血小板內cAMP的藥物；⑤非噻吩并吡啶P2Y12受體拮抗劑。阿司匹林阻斷血小板合成TXA2而發(fā)揮抗血小板聚集作用，是抗血小板治療的基礎用藥。氯吡格雷可抑制血小板相互聚集，能有效減少動脈血栓事件風險[3]，目前阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合應用已成為抗血小板治療的標準方法。

表4 三組患者手術指標比較（）

表4 三組患者手術指標比較（）

注：與未用藥組和阿司匹林組比較，*P<0.05

分組 術中出血量（mL）手術時間（h）輸血量（mL）術后血腫（%）未用藥組（n=29）阿司匹林組（n=27）阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（n=25）17±630±11190±32*1.7±0.12.2±0.33.5±0.4*0000012*

PAD是血栓性疾病之一，是心血管疾病發(fā)生和死亡率的一個危險標識，多長期應用抗血小板藥物，不論患者是否具有間歇性跛行等典型臨床癥狀，在長期服用阿司匹林后可使心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡等嚴重的血管事件發(fā)生率降低23%（P=0.004）[4]。給予健康人群阿司匹林隔天325 mg可降低外周血管外科手術率46%[5]。阿司匹林是效果穩(wěn)定且安全可靠的一線抗血小板藥物，氯吡格雷作為替代藥物同樣具有強有力的抗血小板作用。研究證實兩種藥物單獨應用均具有良好的預防心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡作用，有效減少不良心血管事件的發(fā)生[6]。氯吡格雷更能有效地降低缺血性事件聯(lián)合終點（缺血性卒中、心肌梗死、心血管性死亡）。約10%的PAD患者在發(fā)病5年內需接受手術治療[2]。作為全身動脈粥樣硬化的一部分，冠心病患者多同時伴有PAD。約有5%患者在支架植入1年內可能因其他疾病經(jīng)歷非心臟手術治療，若此期間停用抗血小板藥物，易導致支架內血栓形成，有誘發(fā)再次心肌梗死的風險，原因是球囊擴張以及支架的機械壓迫使動脈內皮細胞表面暴露、損害動脈中層或刺入脂質核心，引起炎癥反應和血小板活化，增加了支架內血栓形成的風險。術前暫停抗血小板藥物且當手術或其他侵入性操作激活凝血系統(tǒng)時可能導致反彈的循環(huán)系統(tǒng)高凝狀態(tài)，從而進一步增加血栓形成的風險[7]。因此對于高出血風險手術如顱內或脊柱等封閉空間手術、外周大動脈手術、矯形外科手術、大型腫瘤手術以及前列腺膀胱手術等[8]，如同時合并心血管疾病且正進行抗血小板治療者，其圍術期出血仍然是外科醫(yī)生和麻醉科醫(yī)生十分關注的問題。

傳統(tǒng)觀點認為抗血小板藥物可導致出血時間延長，使術中出血量增加，增加手術風險。阿司匹林和氯吡格雷雖抗血小板作用機制不同，但均能夠不可逆地抑制血小板功能，延長出血時間，人類血小板的平均壽命周期為7～10 d，每24小時有10%～12%的血小板被更新，因此血小板的功能要在停用抗血小板藥物7～10 d后才能夠完全恢復。小劑量阿司匹林可增加出血并發(fā)癥1.5倍。單用阿司匹林或氯吡格雷使手術出血風險增加約20%，而雙聯(lián)抗血小板治療使手術出血風險增加約50%。圍術期使用抗血小板藥物無疑會增加岀血的風險。長期接受抗血小板治療的患者因大出血導致死亡的發(fā)生率高達8%[9]；另一方面，術后出血可能增加傷口感染、輸血或再手術發(fā)生率，導致術后抗血小板治療時間推遲，增加血栓風險。與單用阿司匹林相比較，阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療使嚴重出血的風險增加4%～6%。已有研究者總結了給予阿司匹林、噻吩吡啶和GPⅡb/Ⅲa抑制劑治療后的手術出血風險[10]。接受非心臟手術（包括普外科、婦科、泌尿科和皮膚外科手術）患者因口服阿司匹林導致出血時間延長，故術中失血增加，但另一項研究未顯示口服阿司匹林會造成患者接受急診普外科手術時出血并發(fā)癥風險增加[11]，針對此問題該研究者得出結論，行擇期非心臟手術時不必常規(guī)停用阿司匹林。Riddell等[12]回顧了關于比較停用小劑量阿司匹林的風險與出血風險方面的外科文獻，發(fā)現(xiàn)大部分手術中小劑量阿司匹林可造成術中出血增加，但是嚴重出血并發(fā)癥或出血并發(fā)癥導致的圍術期死亡率并沒有增加。

血管外科手術創(chuàng)面和吻合口是容易發(fā)生出血的部位。本研究結果顯示，三組患者術后HB較術前有減少，但均在正常范圍，組間比較，未服藥組及阿司匹林組手術時間、術中出血量差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術中出血量比前兩組顯著增多（P＜0.05），一定程度上增加了手術難度，術后血腫發(fā)生率較該兩組有所增加 （P＜0.05）。所有患者術中術后均未輸血。結合本次研究結果，筆者認為PAD患者行手術治療時不必常規(guī)停用阿司匹林，術后可以盡早恢復抗血小板治療，對于急診手術無需因口服阿司匹林推遲手術。阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療患者，術中出血量要多于未用藥組及阿司匹林組，手術時間有所延長，術后血腫發(fā)生率較前兩者有所增加，與Fax等[13]的研究結果近似。圍術期雙聯(lián)抗血小板患者，建議在擇期手術前5～7 d停用口服氯吡格雷，單一阿司匹林抗血小板治療。若患者由于心臟冠脈放置DES支架且恰好在雙聯(lián)抗血小板治療窗口內，應推遲傳統(tǒng)PAD手術或對其進行血管腔內介入治療。緊急情況必須手術且無法停藥時，若發(fā)生圍術期大出血，可考慮輸注血小板。

Llau等[14]指出，對于進行抗血小板治療的患者行手術治療，術前麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、心血管醫(yī)師均應針對患者出血和血栓風險對患者進行評估，確定手術的風險級別。對于高出血風險患者的擇期手術，如同時伴隨中、高血栓形成風險，且需實施封閉空間內出血可能的手術（神經(jīng)外科、脊柱外科、眼后節(jié)手術）則推遲擇期手術。中等出血風險患者的擇期手術（如需要輸血的心臟、骨科或泌尿外科手術），如有高血栓風險，應推遲外科手術，若只有低血栓形成風險，可以繼續(xù)使用阿司匹林，術前3～5 d停用氯吡格雷，若有中等血栓風險，可以繼續(xù)使用阿司匹林直至手術前1 d，并在手術結束后24 h內給予首劑阿司匹林。對于低出血風險患者的擇期手術（如不需要輸血的小型整形／普通外科、骨科手術，活檢、拔牙、眼前節(jié)手術），若血栓風險高，維持使用阿司匹林，如果患者使用噻氯吡啶類藥物，建議術前10 d將其替換為阿司匹林并維持使用。如果必須雙聯(lián)使用則在術前1～5 d停用氯吡格雷。

外周血管手術應用抗血小板藥物時必須權衡出血風險和血栓發(fā)生風險，注意抗血小板藥物的個體化治療，應綜合考慮患者特殊疾病背景、所施行的不同手術方式等綜合臨床情況來制訂合理的抗血小板治療計劃。由本研究可以看出，單用阿司匹林患者行擇期外周動脈疾病手術不必常規(guī)停用阿司匹林，僅在出血風險明顯高于動脈血栓形成事件風險時才能停用，應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷患者需權衡術中出血風險。

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