緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征1例并文獻復習

陸 翠，周水陽，肖素芳，馬黎斌，范小利

[1.上海交通大學醫學院附屬松江醫院（籌）風濕免疫科；2.上海交通大學醫學院附屬松江醫院（籌）腫瘤血液科；3.上海交通大學醫學院附屬松江醫院（籌）放射科；4.上海交通大學醫學院附屬松江醫院（籌）中醫科，上海 201699]

1 病例資料

1.1入院病歷患者，女性，69歲，因“手背、足背腫脹伴關節痛20余天”入院。患者2021年10月出現牙齦腫痛，后逐漸雙手雙足浮腫，并且全身大小關節疼痛，于2021年11月27日入院。既往有高血壓、糖尿病史，長期降壓、降糖藥物治療。查體：體溫 36.6 ℃，心肺腹未見異常。雙手背、足背凹陷性水腫，握拳困難，見圖1；雙手掌指關節、指間關節、腕、肘、肩、踝和跖趾關節腫脹并壓痛，活動受限。

圖1 患者凹陷性水腫情況

1.2實驗室檢查血常規正常；C反應蛋白（CRP）102.49 mg/L；紅細胞沉降率（ESR）111 mm/h。生化檢查：白蛋白 33.53 g/L，腎功能正常；類風濕因子（RF）陰性，抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體陰性，抗核抗體（ANA）陰性，可提取核抗原（ENA）抗體陰性，人類白細胞抗原（HLA）-B27陰性；免疫球蛋白正常，補體正常；腫瘤標記物正常；EB病毒檢測陰性，巨細胞病毒檢測陰性；結核桿菌斑點實驗（T-SPOT）陰性。

1.3影像學檢查雙手、足和踝關節B超：雙手手背皮下水腫、雙手掌指關節滑膜炎，雙手拇指、食指、中指、環指及小指指屈肌腱腱鞘炎，雙腕關節滑膜炎，雙腕關節指伸肌腱腱鞘炎。雙足背部皮下水腫、雙足跖趾關節滑膜炎。雙踝關節皮下水腫，雙踝關節滑膜炎，雙脛骨前肌腱、腓骨長肌腱及腓骨短肌腱腱鞘炎。右足磁共振成像（MRI）T2WI見足背、足底及踝后群肌肉廣泛高信號，腱鞘周圍高信號；增強T1WI見腱鞘增厚伴明顯強化，見圖2。正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET/CT）顯示：肝左葉局灶性葡萄糖代謝輕度增高區，占位病變待排；雙肩、雙肩鎖、左胸鎖、雙肘、雙腕關節、雙手多發小關節、雙髖關節、雙股骨上段旁、雙踝關節、雙足跖趾關節多發葡萄糖代謝增高，考慮炎癥；雙足皮下水腫，見圖3。進一步完善上腹部增強MRI未提示肝臟惡性腫瘤。

圖2 患者右足磁共振成像圖像

圖3 PET/CT成像圖像

1.4臨床診斷與治療根據臨床表現、實驗室和影像學檢查，診斷為緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome, RS3PE）。予口服醋酸潑尼松（天津信誼津津藥業有限公司，國藥準字H31020675，規格：5 mg/片）20 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（MTX）（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg/片）10 mg/次，1次/周，用藥1周后四肢浮腫及關節痛好轉，于2021年12月10日出院。出院后1個月患者四肢浮腫未完全消退，仍感腫痛不適，加用來氟米特（福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175，規格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d，出院后2個月四肢腫脹完全消退，關節痛消失。目前隨訪8個月，隨訪截至2022年8月，病情持續穩定。

2 討論

RS3PE是一種罕見的風濕性疾病，特征是四肢對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫，對糖皮質激素治療反應良好[1]。1985年Mccarty等[2]首先描述了這種特殊的風濕病，特點為起病急，老年人多見，無骨侵蝕病變，RF陰性，低劑量類固醇治療反應良好。RS3PE以男性多見，男女發病比約4∶1，目前國內和國際上多為病例及病例系列報道，日本學者曾報道該病發病率為0.09%[3]，國內尚無流行病學數據。

RS3PE病因尚不明確，以往的研究發現可作為一種特發性現象發生，也可與其他風濕病相關，最常見的是遲發性類風濕性關節炎和風濕性多肌痛[4]。有學者認為，RS3PE是惡性腫瘤相關的副腫瘤綜合征，實體及血液系統惡性腫瘤都可合并RS3PE[5-7]。Bucaloiu 等[8]報道12例RS3PE，合并惡性腫瘤4例，淋巴瘤2例，膀胱癌和前列腺癌各1例。亦有報道糖尿病與RS3PE發生有關[9-10]，這兩種疾病的關聯可能與血胰島素和/或血糖水平有關，具體機制尚未明確。此外，藥物（如利福平、胰島素）和病原微生物感染（如卡介苗、細小病毒B19等）也可能是RS3PE的誘因[3,4,7]。本例患者發病前有牙齦腫痛，考慮感染可能是發病的誘因。Arima等[11]發現在 RS3PE患者血清中血管內皮生長因子（VEGF）顯著升高，VEGF可能促進滑膜血管過多引起滑膜炎，并導致血管通透性增加引起皮下水腫，參與發病。此外，白細胞介素-6[12]和基質金屬蛋白酶3[13]也可能參與疾病的發生。

RS3PE多見于60歲以上的老年人，急性起病，平均發病時間11～21 d。典型臨床表現為突然發作的雙手及雙足凹陷性水腫伴疼痛，伴對稱性多關節炎，可累及雙手掌指和指間關節，以及雙腕、肘、肩、顳頜、髖、膝、踝和跖趾關節等，以手和腕關節受累多見；多同時累及上下肢，也可出現僅有上肢或下肢受累者，多對稱性起病，也有少部分患者單側受累；部分患者可出現發熱，食欲減退、體質量下降等非特異性癥狀。

實驗室檢查無特異性，血常規可有白細胞輕度升高，輕度貧血，血小板輕度升高；多伴ESR和CRP升高；RF陰性，抗CCP抗體陰性，ANA陰性，HLA-B27陰性。部分與腫瘤相關者可出現腫瘤標記物升高。與感染相關者，可檢測出相應病原體，注意嚴重感染可引起噬血細胞綜合征，病情兇險，死亡率高，需及早識別。

影像學一般無骨侵蝕表現，主要表現為關節滑膜炎和腱鞘炎，臨床上多通過關節超聲和磁共振成像識別。關節超聲作為一項對軟組織水腫、滑膜炎和腱鞘炎等較為敏感且價格相對低廉的檢查手段，目前已廣泛應用于臨床，腕部屈肌和伸肌腱腱鞘炎以及足部伸肌腱的腱鞘炎被認為是RS3PE特征性關節超聲表現[3]，還可見滑膜增厚和關節周圍積液。MRI亦對軟組織炎癥較為敏感，RS3PE患者手或足的MRI典型表現為腱鞘炎、滑膜炎、關節腔積液和嚴重的軟組織水腫[5-6]。于PET/CT目前廣泛應用于評估惡性腫瘤，18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎癥組織中累積，因此可顯示關節炎，于RS3PE患者PET/CT中可見到全身受累關節處18F-FDG的高攝取信號，還可見到沿著腱鞘周圍的高攝取信號，提示腱鞘炎以及軟組織水腫[1]。相對于超聲和MRI的視野局限，PET/CT優勢在于可評估全身關節和關節外病變，且可檢測到隱匿性癌癥病灶。RS3PE的基本病理改變為屈（伸）肌腱腱鞘炎和關節滑膜炎，關于病理的報道少見，原因可能與病理為創傷性檢查，滑膜和腱鞘的活檢一般需深部取組織，操作不便，目前病理并不作為該病的診斷依據等原因有關。

RS3PE診斷尚無統一標準，目前對該疾病的診斷提出以下要點：①急性起病；②累及老年人（年齡＞50歲）；③對稱性多關節炎伴肢端可凹性水腫；④非侵蝕性關節炎；⑤ RF和ANA陰性；⑥糖皮質激素療效好。在排除其他結締組織疾病如類風濕性關節炎、風濕性多肌痛等后可作出診斷。

治療上選擇糖皮質激素，一般給予相當于潑尼松劑量10～20 mg/d的糖皮質激素，多數患者在1～3周內癥狀改善，無合并癥者多數可維持緩解，2～3個月內激素逐漸減量[14]。部分患者癥狀未緩解或在激素減量過程中病情反復，可給予改善病情抗風濕病藥（DMARDS）如MTX、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶和雷公藤等[7-8]。有日本研究者嘗試使用托珠單抗治療并獲得良好的效果，但僅為個案報道[15]。該病多數預后良好，如病情反復控制不佳，需警惕潛在的惡性腫瘤發生風險，部分惡性腫瘤可在發病幾年后發生。

綜上所述，RS3PE是一種臨床綜合征，特征是多關節炎急性發作伴凹陷性水腫，實驗室檢查無特異性，影像學檢查無關節侵蝕表現，關節超聲或四肢MRI 多提示腱鞘炎和（或）滑膜炎，多數對低劑量糖皮質激素反應良好，與腫瘤關系密切，病情控制不佳者需注意排查惡性腫瘤。臨床工作中，有必要提高對該病的認識，以便早期診斷，適當及時治療可顯著減輕患者負擔，誤診可能導致長期更密集和昂貴的治療。