美羅培南聯合萬古霉素鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床觀察

吳貞貞，孫 梵

（1.定安縣人民醫院藥劑科；2.定安縣人民醫院呼吸內科，海南 定安 571200）

顱內感染是開顱術后常見且嚴重的并發癥，顱內感染的發生可能延長患者住院和康復時間，治療不及時還可能累及神經系統，增加致殘和致死率。目前臨床一致認為早期抗生素治療在改善顱內感染患者預后中發揮關鍵作用[1]。但常規抗生素干預難以透過血-腦屏障，治療難度較大。另外，近年隨著抗生素的廣泛應用，抗生素耐藥問題也逐漸突出[2]。因此，臨床多采用聯合治療的方案對顱內感染患者進行抗菌治療。美羅培南屬人工合成碳青霉烯類抗生素，對多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有較的高敏感度[3]。而萬古霉素則是糖肽類抗生素，對顱內感染術后常見金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有較高敏感度，既往已有報道將其用于顱內感染患者[4]。有研究顯示，采用鞘內注射較常規靜脈滴注能顯著提高藥物有效濃度[5]。本研究通過對比研究探討鞘內注射與靜脈滴注的應用價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2020年1月至2021年10月定安縣人民醫院收治的72例開顱術后顱內感染患者作為研究對象進行回顧性分析，根據治療方法的不同將患者分為觀察組（36例，行鞘內注射美羅培南聯合萬古霉素治療）和對照組（36例，行靜脈注射美羅培南聯合萬古霉素治療）。觀察組中男、女患者分別為21、15例；年齡24～62歲，平均年齡（45.28±13.94）歲；體質量指數（BMI）18.20～25.00 kg/m2，平均BMI（21.64±2.31）kg/m2；原發病：蛛網膜下腔出血17例，腦外傷10例，腦出血9例。對照組中男、女患者均為18例；年齡25～61歲，平均年齡（46.04±14.78）歲；BMI 18.00～25.50 kg/m2，平均BMI（21.29±1.93）kg/m2；原發?。褐刖W膜下腔出血15例，腦外傷13例，腦出血8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經定安縣人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《神經病學（第8版）》[6]中顱內感染的診斷標準；術后發熱，體溫＞38.5 ℃；可見腦膜刺激征；腦脊液培養結果（+）；腦脊液白細胞計數（WBC）、中性粒細胞比值升高＞70%或糖含量＜2.6 mmol/L；顱腦CT或核磁共振成像（MRI）見感染灶；以上5項滿足3項即可確診。②均在定安縣人民醫院接受開顱手術。③年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標準：①術前已伴有顱內感染者；②妊娠或哺乳期患者；③合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統疾病者；④治療依從性差，不能配合治療者。

1.2治療方法兩組患者均進行腰大池引流，具體方法：在確診后1 d內開始進行腰椎穿刺，穿刺時患者側臥，在L3～L4或L4～L5椎間消毒，用2.0%利多卡因（山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H11022295，規格：5 mL∶0.1 g）3 mL行常規局部麻醉，起效后穿刺針垂直刺入腰大池，將引流管置于腋中線10～15 cm處，利用閥門將引流量控制在200～350 mL/d，連續引流7 d。兩組患者在此基礎上采用萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20033366，規格：0.5 g/支）和美羅培南（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20065284，規格：0.5 g/支）干預治療。觀察組患者行鞘內注射萬古霉素和美羅培南，經腰椎穿刺處緩慢釋放腦脊液20～50 mL后，鞘內注射萬古霉素20 mg/次和美羅培南20 mg/次，2次/d。對照組患者行靜脈注射萬古霉素和美羅培南，給予靜脈滴注萬古霉素1 000 mg/次，2次/d；美羅培南2 000 mg/次，3次/d。兩組患者均治療7 d。

1.3觀察指標①比較兩組患者療效。顯效：臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養檢測結果正常；有效：臨床癥狀、體征改善，腦脊液培養結果正常；無效：未達到上述標準或感染加重[7]。②比較兩組患者不良反應發生率。包括胃腸道反應、神經根刺激癥狀、霉菌性口腔炎及發熱。③比較兩組患者血清炎癥因子水平。④比較兩組患者腦脊液炎癥因子水平。于治療前后抽取患者4 mL肘靜脈血和無菌采集其腦脊液2 mL。血液標本用離心機（上海大順康醫藥科技有限公司，滬閔械備20210120號，型號：DSC-C10）以2 000 r/min離心10 min，取上清液，冷凍保存。以血清液和腦脊液為檢測標本，采用免疫比濁法檢測降鈣素原（PCT）和C反應蛋白（CRP）水平，以酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4統計學分析通過SPSS 20.0統計學軟件計算數據。計量資料以()表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較行秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者療效比較觀察組患者療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.2兩組患者不良反應發生率比較兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。胃腸道反應表現為惡心、嘔吐，給予患者對癥處理，癥狀在干預1～3 d內逐漸緩解消失。神經根刺激癥狀表現為放射性疼痛、下肢麻木，給予患者口服甲鈷胺（北京星昊醫藥，國藥準字H20060865，規格：0.5 mg/片），0.25 mg/次，3次/d，連續3～7 d后癥狀緩解。霉菌性口腔炎表現為口腔糜爛充血，給予患者口服制霉菌素片（山東魯抗醫藥股份有限公司，國藥準字H37022917，規格：50萬U/片），1片/次，3次/d，連續5～7 d癥狀消失。發熱者給予物理降溫，未行藥物干預，癥狀在3 d內消失。

表2 兩組患者不良反應發生率比較 [例(%)]

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較治療前，兩組患者各血清炎癥因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清PCT、CRP及TNF-α水平比治療前低，且觀察組比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PCT：降鈣素原；CRP：C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數PCT CRP TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 0.61±0.28 0.19±0.07* 8.97±3.13 2.78±0.65* 5.87±1.33 1.89±0.57*對照組 36 0.59±0.24 0.25±0.11* 8.61±2.86 3.19±0.92* 6.02±1.42 2.32±0.66*t值 0.325 2.761 0.509 2.184 0.463 2.958 P值 0.746 0.007 0.612 0.032 0.645 0.004

2.4兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較治療前，兩組患者各腦脊液炎癥因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者腦脊液PCT、CRP及TNF-α水平比治療前低，且觀察組比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表4 兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PCT：降鈣素原；CRP：C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數 PCT CRP TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 0.64±0.22 0.17±0.09* 10.05±2.63 2.67±0.83* 5.62±1.88 0.94±0.33*對照組 36 0.62±0.19 0.28±0.10* 10.31±2.82 3.43±0.95* 5.56±1.76 1.15±0.42*t值 0.413 4.906 0.405 3.615 0.140 2.359 P值 0.681 0.010 0.687 0.001 0.889 0.021

3 討論

顱內感染的發生是開顱手術患者術后病情惡化的重要原因。開顱手術打破顱腦封閉環境，術中操作可不同程度損害腦組織，易造成致病菌的入侵。另外，引流管的放置也是術后顱內感染的誘因之一。近年來，隨著醫療技術進步，因顱內感染所致的病死率有所下降，但顱內感染的發生可損害中樞神經系統功能，增加治療難度，降低康復質量[8]。而顱內感染患者病原菌以革蘭陽性菌為主[9]，本研究選用美羅培南對多數革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均具有殺滅作用，美羅培南可與青霉素結合蛋白結合，破壞細菌細胞壁的結構，抑制細菌增殖，達到控制感染目的。有報道發現，美羅培南對革蘭陰性菌的抗菌活性是亞胺培南的4倍以上[10]。另外，萬古霉素抗菌譜較窄，但對革蘭陽性菌敏感度高。萬古霉素與美羅培南聯合用藥可增加對病原菌的覆蓋率，發揮協同作用，提高抑菌效果。

本研究進一步對比不同用藥方式對顱內感染的治療效果，結果顯示，觀察組患者治療效果顯著優于對照組，提示鞘內注射較靜脈給藥療效更好。鞘內注射可與腰椎穿刺同時進行，可避開血腦屏障，使藥物盡快進入蛛網膜下腔，提高有效藥物濃度，發揮抗菌作用[11]。本研究利用留置的引流管進行鞘內注射，不僅減輕患者痛苦，還有助于及時觀察腦脊液性狀。另外，與靜脈滴注相比，鞘內注射能在更少藥物劑量下發揮抗菌作用，從而減少萬古霉素、美羅培南等抗菌藥物的用量，減少不良反應。本研究顯示，兩組患者不良反應發生率差異不大，可能與本研究樣本量較小有關。此外，臨床還有報道發現部分患者鞘內注射治療后可引起蛛網膜下腔粘連，還可成為癲癇、抽搐的誘因，多次腰穿還可能導致二次感染[12]。因此，其藥物安全性仍有待進一步觀察。另外，本研究還發現，治療后，觀察組患者血清和腦脊液PCT、CRP及TNF-α水平低于對照組，提示鞘內注射有助于抑制炎癥因子的分泌，這與鞘內注射提高抗菌作用密切相關。

綜上所述，鞘內注射萬古霉素與美羅培南治療開顱術后顱內感染療效顯著，有助于抑制炎癥因子分泌，具有較高的臨床價值。