慢性阻塞性肺疾病合并感染的發病機制及治療進展

林明江，吳格怡

（1.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524023；2.江門市新會區人民醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 江門 529100；3.廣東醫科大學附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 湛江 524003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種無法治愈的全球性疾病，該病主要的病理特征是持續的氣流阻塞，會發生持續的肺氣腫或者慢性支氣管炎。該病常見的癥狀包括持續的慢性咳嗽與咳痰、氣短或者經常性的呼吸困難、喘息、胸悶以及間歇性的疲乏等。吸煙是COPD發生的主要原因，吸煙導致的COPD患者占發達國家該病病因的90%以上[1-2]。COPD患者不同發病階段的患者癥狀不同[3]，根據2018年世界衛生組織的劃分方法以及標準，采用肺活量的方法進行COPD發病階段的判定，并將其劃分為4個階段，這4個階段對應肺功能不同的病變程度[4]。另有研究顯示，慢性呼吸道疾病已成為全球死亡率前三的疾病[5-6]，而COPD是其最主要的病因。盡管最近幾年臨床對COPD的關注度不斷提升，但對其發病機制和治療手段的研究仍有待進一步深入。

COPD患者在我國的發病率逐年升高，與其他慢性疾病相比，患者對COPD的認知程度普遍偏低，因此對于該疾病的預防措施不到位，絕大多數患者就診的時候已經發生了一定的肺功能損傷，對患者生活質量造成一定的影響。COPD患者通常具有一定的相似性，包括不可干預的遺傳因素、性別因素、年齡因素和可干預的吸煙因素、空氣污染因素、職業性粉塵暴露因素、肺發育不全和社會經濟水平等因素。在不可干預因素中，遺傳因素對COPD的影響是由眾多基因組成的。COPD患者多數具有較長的吸煙史，但是在吸煙人群中，只有一小部分的人容易患COPD。這也就說明吸煙的人群是否能夠發展成為COPD跟自身的遺傳因素息息相關。在性別方面，通常男性患COPD的風險及患病后加重的風險高于女性。在年齡方面，老年人患COPD的風險高于年輕人，這主要是由于老年人的機體功能隨年齡增加而逐步下降?？筛深A因素中，吸煙是COPD的危險因素之一。美國在20世紀研究發現，美國的大部分患者均有吸煙史，直接吸煙人群患病概率大于吸二手煙人群，吸二手煙人群患病概率大于不吸煙的患者[7]。另一個可干預因素是空氣污染及粉塵接觸。空氣中的污染物能夠對肺功能造成一定的損傷，加速人體肺功能的下降。同時隨著身體質量的下降，人體對外部的抵抗力越來越低，進一步增加了患COPD的風險。COPD的影響因素多種多樣，發病人群數量眾多，全世界對其關注程度與日俱增。1998年，旨在推廣治療與預防COPD的全球公益機構（GOLD）成立，該機構的主要任務就是向全世界各國人民普及該疾病的知識，幫助患者進行更好的治療和減輕患者的痛苦[8]。在2001年，GOLD發布了第一份關于COPD的報告，囊括了該病的診斷、治療及預防，目前GOLD已經發布了多份報告，指導全球各國對該病進行預防治療[4]。COPD疾病發展過程中容易反復合并肺部感染，從而出現疾病急性加重，每次急性加重可導致肺功能進行性惡化，影響患者預后。及時控制肺部感染對于COPD患者緩解急性加重的癥狀、減輕肺功能損害及改善預后至關重要，合并肺部感染后此類患者呼吸道的各種致病菌診治有何特點值得進一步探討研究。

1 COPD合并感染的診斷與治療

人體呼吸道是一個復雜的系統，對于COPD患者來說，自身的呼吸道系統具有較高的炎癥反應，是自身病情逐步加重的一個誘因[9]。COPD患者自身呼吸道發生炎癥時，呼吸道菌群會發生改變，內部的細菌和病毒就容易進攻呼吸道系統，引發人體呼吸道炎癥加劇，導致COPD患者病情加劇。

COPD患者由于自身呼吸道炎癥的存在，導致多種病毒細菌容易通過呼吸道進攻人體。對于COPD患者，常見的并發感染包括病毒感染、細菌感染、真菌感染，具體病原體包括人類鼻病毒、流感嗜血桿菌、曲霉菌等，少見的如肺炎支原體、衣原體、軍團菌等感染[5]。

1.1合并病毒感染對于COPD患者，由于自身免疫能力下降，出現并發癥的概率較高。其中真菌感染和病毒感染是兩種常見的感染類型，據統計，對于COPD患者，真菌感染并發癥的占比為40%～60%，病毒感染并發癥的占比為30%～50%[10]。并且病毒感染并發癥具有極強的地域性，歐美國家的COPD患者較易感染鼻病毒，亞洲國家的COPD患者較易感染流感病毒[10]。與正常人群相比，COPD患者感染呼吸道病毒后不僅會明顯加重基本病情，還會顯著增加患者重癥監護室的入住風險及延長疾病康復時間。有些病毒在入侵人體呼吸系統后，會引發急性病毒感染，或者隱藏起來，經過漫長的潛伏期形成慢性誘發性疾病[11-12]。病毒感染引發COPD患者急性加重的占比為15%～30%。在病毒感染的合并型COPD患者中研究發現，由于病毒感染的存在，患者出現多種癥狀，包括咽痛、寒戰及發熱等，這表明病毒感染對于COPD患者病情的發展有著至關重要的作用[13-14]。在病毒感染中，常見的病毒種類有流感病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒等。這些病毒在侵入COPD患者體內后，首先會感染氣道上皮細胞，引發氣道上表皮細胞產生炎癥介質，加重COPD患者自身的免疫調節，擾亂患者自身免疫系統，引發患者免疫功能紊亂。目前國內外對COPD患者病毒合并感染的研究結果表明，患者自身病情發展除了與病毒本身有關外，還與人種、氣候及地區等因素相關，在對COPD患者病毒合并感染治療時，需要多重考慮，結合患者自身情況針對性地進行抗病毒治療[14]。

1.1.1 流感病毒感染 流感病毒是常見的呼吸道病毒，是導致COPD急性發作的重要病原體。COPD感染流感病毒后，病毒基因表達的產物及誘導宿主細胞合成的生物物質會造成COPD患者體內炎癥的發生，導致患者體內黏液分泌[15]。黏液的過量分泌會與M2膽堿受體相互作用，引起患者氣道結構的改變，導致COPD患者急性發作。流感病毒在導致COPD患者發病后，分泌較多利于病毒繁殖的蛋白酶等物質，使患者呼吸道被破壞，這種病情在COPD患者身上極為明顯。在COPD感染流感病毒早期，快速控制患者體內病毒的大量復制、降低患者內毒素的釋放，對于防止患者發展成重癥極為重要，臨床首選早期使用神經氨酸酶抑制劑奧司他韋抗病毒治療，并輔助對癥支持治療。

1.1.2 鼻病毒感染 鼻病毒是一種小RNA病毒，主要包括A、B、C共3種，有超過100種抗原性不同的血清型。據統計，RNA病毒合并感染是COPD患者病情急性加重的重要原因，占病毒引起COPD患者病情急性加重總數的一半左右[16]。COPD患者鼻病毒感染的檢測通常通過鼻拭子和誘導痰標進行。該病毒感染具有較強的地域性、季節性，甚至與局部地區流感病毒預防疫苗的接種率有關，感染高峰期通常在4～5月或者9～10月。鼻病毒引起COPD患者病情加重[17]，臨床表現為呼吸道癥狀以及肺功能突然惡化，患者出現咳嗽、痰量增加以及呼吸困難等，嚴重者會出現肺功能下降，導致患者身體機能受損，增加患者死亡風險。治療主要予中藥清熱解毒抗病毒及抗炎解熱對癥治療方法，如合并細菌感染可給予抗生素控制感染。

1.2細菌感染早在幾十年前，下呼吸道的細菌感染在COPD病原學、發病機制及臨床治療方面已經有眾多的研究[18]。細菌感染導致COPD的主要觀點是通過慢性感染形成的。在COPD患者的下呼吸道中，通常能夠檢測出細菌病原體，這種病原體能夠持續導致患者呼吸道感染。最近一些研究發現，COPD患者呼吸道內有細菌病原體時，患者痰液中的細胞因子或者一些炎癥因子普遍升高。常見的COPD患者體內的細菌感染包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌以及肺炎鏈球菌等。細菌感染的COPD患者病情加重較快，嚴重影響患者的生活質量。COPD患者合并細菌感染存在異質性，不同的患者感染相同病菌具有不同的表現。單純的痰液檢測無法完全檢測出患者呼吸道內的細菌感染情況。特別是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等細菌是人類的致病菌，無法在動物體內進行實驗，限制了醫生對這些細菌的研究。

在進行COPD體內細菌感染檢測時，通常是采集患者早晨起床后的第一口痰液進行檢測。對于無痰或者少痰的患者，需要使用灌洗的方式獲取呼吸道菌群信息。獲取的細菌樣本需要在2 h內進行檢測。已有的研究發現，COPD患者的呼吸道病菌感染通常為單一感染，混合感染約占20%[18]。對于COPD患者來說，細菌感染導致患者發病的主要原因是細菌感染后，病原體在呼吸道中定植，使患者呼吸道炎癥持續加重，阻塞氣流，臨床表現主要是間歇性咳嗽、咳痰、呼吸困難以及胸悶等。對于細菌感染治療方面，初始階段可給予經驗性廣譜抗生素抗感染治療，可選用第三代頭孢菌素、半合成青霉素類、喹諾酮類抗生素，重癥感染患者可使用含酶抑制劑類抗生素或聯合使用抗生素治療，待細菌培養藥敏結果更換敏感抗生素積極抗感染治療。

1.3真菌感染COPD是一種以持續氣流受限為特征的疾病，該病導致的氣流受限是不可逆的過程，近些年該病的發病率和死亡率逐年上升[19-20]。在COPD患者中，由于呼吸系統具有持續性的炎癥，導致患者呼吸系統免疫力下降。在自然環境中，真菌屬于條件致病菌，一般寄生于人體皮膚、黏膜等部位，在人體免疫力下降的時候，就會導致人體發病[11]。在眾多的真菌群落中，約有一半的真菌群落能夠進攻人體呼吸系統。當人體呼吸系統健康的時候，人體呼吸系統的黏膜能夠及時地清除入侵真菌，保護機體不受真菌傷害。但是對于COPD患者，由于自身呼吸系統存在炎癥，導致機體免疫力下降，真菌會侵入到肺部、支氣管等部位，導致COPD患者肺部疾病加重，且病情反復發作，患者肺功能減退，長期以后會導致患者經常性的缺氧，呼吸道反應性增高，肺功能快速衰退，患者死亡率增加。

COPD合并肺真菌感染在臨床上沒有特異性，在患者就診的時候，很容易出現漏診，耽誤患者的治療時機。早期及時準確對COPD患者的合并真菌感染做出準確的診治，是延長患者存活期的關鍵。肺部組織活檢是目前最有效的檢測手段，能夠準確地確診患者所患的真菌感染類型，但是這種方法存在一定的風險，無法在臨床上大規模的應用。臨床上常用的真菌培養方法耗時較長，并且檢出率較低。使用影像學進行檢測的過程中，存在影像特征不明顯、診斷準確率差的特點。目前為了提升真菌并發癥的檢測準確度，一般通過影像學、微生物檢查以及血清檢測和組織病理學檢測等多種檢測方法協同確定，確保COPD患者并發感染早發現、早治療。

常見的真菌感染主要包括白色假絲酵母菌感染、克柔假絲酵母菌感染、熱帶假絲酵母菌和曲霉菌感染等，其中假絲酵母菌感染以及曲霉菌感染是兩種常見的感染。

1.3.1 白色假絲酵母菌感染 白色假絲酵母菌感染是誘發真菌感染的最主要病原菌，患者長期使用抗生素和激素，或者患者自身患有糖尿病等疾病是導致其感染的主要因素。醫院環境復雜，患者之間存在交叉感染的風險，特別是一些COPD患者在使用氣管插管等侵入性操作的時候，會對人體產生一定的影響，導致患者下呼吸道與外界環境直接接觸，導致病原菌直接入侵到患者的呼吸系統中造成感染。同時患者長期使用抗生素會導致患者自身體內菌群抗藥性增強，打破菌群平衡，造成體內細胞黏膜破壞，阻礙患者的治療[21]。

1.3.2 曲霉菌感染 曲霉菌是一種廣泛存在的真菌，通常能夠引起一系列的肺部疾病，包括侵襲性曲霉病、慢性肺曲霉病等。COPD患者由于自身免疫力下降，容易導致曲霉菌感染，但是如果無法及時識別，則容易延誤病情。曲霉菌導致COPD患者發病的概率約在1.9%。目前COPD患者并發曲霉菌感染的發病機制尚不明確。通常需要檢測患者痰液中是否含有曲霉菌來判斷是否發生曲霉菌感染，也可通過血清學半乳甘露聚糖（GM）實驗檢測幫助診斷。目前COPD患者發生曲霉菌感染后，臨床表現缺乏特異性，主要表現為呼吸困難、咳血和發熱等[22]。患者通常需要進行機械通氣治療。及早的發現患者感染是提升患者生存率的關鍵。

對于COPD合并肺真菌感染的患者，主要采用抗真菌藥物治療，包括三唑類、多烯類和棘白菌素類。如臨床考慮酵母菌感染可選擇三唑類如氟康唑抗真菌治療；曲霉菌感染可選擇伏立康唑、伊曲康唑治療；重癥患者也可考慮使用兩性霉素B脂質體治療[17]。在上述單一類藥物無法治療的時候，可以使用聯合治療方法作為挽救治療方案，但是這種方法臨床證據不充分，不推薦作為常規療法。

1.4支原體、衣原體感染肺炎支原體衣原體感染是COPD患者常見的致病病原體[20]，但是由于該感染源在體外培養難度大，所以無法提供準確的常規診斷依據為臨床治療提供幫助。目前該種感染的檢查通常通過血清特異性抗體進行檢測。通過抽取患者清晨空腹血液，離心處理后獲取患者的血清，再通過檢測試劑盒進行支原體衣原體檢測。肺炎支原體衣原體感染通常會導致COPD患者呼吸系統多種疾病，這種感染會一致半胱氨酸蛋白酶的活性，能夠導致患者線粒體細胞體色素的釋放，導致患者慢性感染。同時患者體內的防御系統還易受到蛋白酶活性物質的干擾，致使患者病情加重。抗支原體衣原體感染藥物治療可選擇大環內酯類，如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，考慮近年來大環內酯類耐藥率升高，也可選擇使用喹諾酮類如左氧氟沙星、莫西沙星，還有四環類多西環素等抗生素[23]。

2 結論

COPD是一種流傳范圍較廣，對患者影響較大的慢性疾病。研究該病常見的合并感染類型，有助于醫護人員更好地診治COPD患者，延緩COPD患者的發病周期和進程。同時研究COPD發病機制及預防措施，也能為患者本身提供幫助，提升患者自身醫療認知，更好地配合進行醫療診治，降低患者病痛。目前COPD合并感染在免疫學機制領域方面有待進一步研究，自身免疫因子對于疾病的影響如何尚未完全清晰，未來可在此領域進一步深入研究，探知免疫治療新方法。