64例老年患者萬古霉素血藥濃度監測結果分析

石秀錦，蔡 郁，魏國義，翟所迪，張 弨，邢玉晶，孫艷萍（.北京老年醫院藥劑科，北京 00095；.首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥劑科，北京 0009；.北京大學第三醫院藥劑科，北京 0008）

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌等）有強大的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物。然而，由于萬古霉素治療范圍的藥物濃度與中毒濃度甚為接近，不同患者個體差異性也比較大，臨床使用常可引發嚴重的不良反應。特別對于老年人，由于其生理功能減退和組織器官萎縮等方面的特殊性，藥物的體內過程包括吸收、分布、代謝和排泄與年輕人有較大的差異，更易產生毒性及耐藥性等問題。監測老年患者萬古霉素血藥濃度可為臨床調整給藥方案提供客觀依據。本文通過對64例老年肺部感染患者萬古霉素血藥濃度的監測結果進行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年8月－2010年8月在我院使用萬古霉素并行萬古霉素血藥濃度監測的64例老年肺部感染住院患者數據，涉及9個臨床科室，共監測血藥濃度157例次。64例患者平均身高（167±7） cm，平均體重（61.8±12.3） kg。其中，男性44例，女性20例；平均年齡（79.54±7.13）歲，65～69歲者6例（9.38%），70～79歲者26例（40.62%），80～89歲者26例（40.62%），≥90歲者6例（9.38%）。

1.2 監測方法

患者靜脈滴注萬古霉素，給藥劑量按藥品說明書、老年患者腎功能情況及結合血藥濃度值調整而定，每次持續l h靜脈輸入。血藥濃度達穩態后，于給藥后60 min和下次給藥前30 min各取靜脈血3 mL，分別記為峰濃度和谷濃度血樣標本[1]，分離血清，用熒光偏振免疫法（FPIA）測定萬古霉素血藥濃度。熒光偏振免疫分析儀（TDX）、萬古霉素試劑盒及質控試劑均為美國Abbott公司產品。該法的標準曲線范圍為0～100 μg·mL-1，檢測靈敏度為2 μg·mL-1。

1.3 統計學處理

所有數據應用SPSS13.0軟件處理，計量資料以（±s）表示，萬古霉素血藥濃度測定組間比較使用t檢驗；對治療前、后血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）變化的顯著性差異，采用配對t檢驗統計分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 萬古霉素血清峰濃度和谷濃度分布情況Tab 1 Distribution of serum peak concentration and trough concentration of vancomycin

2 結果

2.1 血藥濃度分布情況

為保證患者的有效治療濃度，應保持萬古霉素血藥峰濃度在25～40 mg·L-1或谷濃度5～10 mg·L-1[2]。64例老年患者用藥后，萬古霉素平均血藥峰濃度為（24.91±11.01） mg·L-1（變異系數CV = 44.20%），平均谷濃度為（13.71±9.75） mg·L-1（變異系數CV =71.12%）。具體分布情況見表l。

血藥濃度監測結果顯示：峰濃度和谷濃度均在正常范圍內的僅占40%左右，而谷濃度高于正常范圍及峰濃度低于正常范圍的約占50%，谷濃度低于正常范圍及峰濃度高于正常范圍約占9%。

2.2 病原菌檢查

64例患者均進行了病原學檢測，共81次，送檢標本主要來自痰液，共67例，占81.71%，其余來自咽拭子、血液、尿液及分泌物等。共分離到致病菌75株，其中，金黃色葡萄球菌63株（MRSA 58株），糞腸球菌3株、屎腸球菌8株，人葡萄球菌1株，有6例標本未檢出病原菌。

2.3 合并用藥情況

6 4例患者中，單獨使用萬古霉素僅1 2例（18.75%），聯用一種抗感染藥物23例（35.94%），聯用兩種抗感染藥物20例（31.25%），聯用三種抗感染藥物9例（14.06%）；在所有與萬古霉素聯用的抗感染藥物中，主要有β-內酰胺類及β-內酰胺類+酶抑制劑31例（48.44%），氟康唑24例（37.50%），碳青霉烯類13例（20.31%），氟喹諾酮類12例（18.75%），氨基糖苷類4例（6.25%），奧硝唑4例（6.25%）。合并使用利尿劑16例（25%）。

2.4 首劑飽和原則情況

64例患者中，進行了78次萬古霉素抗感染治療，其中43次（55.13%）能夠遵循萬古霉素首劑飽和原則，近一半（35/78，44.87%）未遵循萬古霉素首劑飽和原則。兩組方案中血清谷濃度無統計學差異（P＞ 0.05），而峰濃度差異有統計學意義（P=0.000 2）。具體見表2。

表2 首劑飽和方案與首劑未飽和方案中血清峰濃度和谷濃度情況比較.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

表2 首劑飽和方案與首劑未飽和方案中血清峰濃度和谷濃度情況比較.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

組別 血清峰濃度/mg·L-1 血清谷濃度/mg·L-1首劑飽和方案 29.33±11.35 14.68±10.92首劑未飽和方案 20.69±7.76 13.38±8.15

2.5 給藥方案情況

78次萬古霉素抗感染治療共有7種給藥方案，每種方案血清峰濃度、谷濃度平均數值及分布情況分別見表3和表4。表中的其他方案包括對于腎功能中度損害患者使用的1000 mg，biw；1000 mg，tiw和500 mg，qd三種方案。

表3 萬古霉素不同給藥方案血清峰濃度和谷濃度的平均值Tab 3 The average of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens

表4 萬古霉素不同給藥方案中血清峰濃度和谷濃度的分布情況.%Tab 4 Distribution of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens.%

2.6 腎功能情況及用藥前后尿素氮、內生肌酐清除率的變化

按照腎功能判定標準將老年患者分為腎功能正常組（≥80 mL·min-1）、腎功能輕度損害組（50 mL·min-1≤GFR ＜ 80 mL·min-1）及腎功能中度損害組（10 mL·min-1≤GFR ＜ 50 mL·min-1）。內生肌酐清除率均由Cockcroft-Gault公式計算所得。經統計分析，腎功能損害組患者用藥前、后內生肌酐清除率和尿素氮差異均無統計學意義；腎功能正常組患者用藥前、后尿素氮差異無統計學意義，內生肌酐清除率差異有統計學意義，具體見表5。

表5 腎功能正常與腎功能損害患者治療前后尿素氮、內生肌酐清除率的變化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

表5 腎功能正常與腎功能損害患者治療前后尿素氮、內生肌酐清除率的變化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

治療前 治療后 治療前 治療后腎功能正常 23 5.77±3.67 7.01±8.12 ＞ 0.05 123.72±62.60 96.24±49.73 0.005 6腎功能輕度損害 28 10.43±6.16 10.89±7.59 ＞ 0.05 65.05±9.36 60.71±18.84 ＞ 0.05腎功能中度損害 27 15.15±10.67 15.66±13.54 ＞ 0.05 37.22±9.82 33.59±17.81 ＞ 0.05腎功能情況 例數 尿素氮/mmol·L-1內生肌酐清除率/mmol·L-1 P P

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監測的必要性

老年患者由于長期住院、臥床及多伴有嚴重基礎疾病等原因，易引發MRSA肺部感染，萬古霉素是目前臨床上治療MRSA等革蘭陽性耐藥菌的首選藥物。但萬古霉素的治療窗較窄且不良反應嚴重，尤其是對于老年人及腎功能不全患者，主要表現為腎臟毒性和耳毒性，嚴重者可導致腎衰竭和聽力喪失[3]。萬古霉素血清谷濃度通常控制在5～10 mg·L-1，峰濃度在30～ 40 mg·L-1能發揮良好的控制感染作用，在血藥濃度達到80～100 mg·L-1時易出現耳毒性，而當谷濃度超過20 mg·L-1或峰濃度超過50 mg·L-1即有潛在中毒的危險[4]，因此，及時有效地監測萬古霉素血藥濃度是合理應用萬古霉素的前提。通過TDM監測，可以將萬古霉素的濃度控制在合適的范圍內，從而提高臨床療效、減少及避免不良反應。萬古霉素的TDM對于腎功能不全或者合并使用其他腎毒性藥物的特殊患者，是非常必要的[5-6]。并且萬古霉素在這類特殊群體中個體差異極大，故本研究通過對使用萬古霉素的老年患者TDM監測結果進行統計分析，為老年患者個體化給藥方案具體實施提供建議。

3.2 對萬古霉素給藥方案的建議

不恰當的抗菌藥物治療方案不僅會導致患者住院時間延長，甚至臨床治療失敗，同時容易誘導耐藥菌的產生，而恰當的治療方案除了選擇正確的抗菌藥物外，合適的劑量和給藥間隔也是至關重要的[7]。

首先，臨床對于老年人及腎功能減退等特殊患者應該采取首劑飽和方案。Iwamoto等[8]對萬古霉素血藥濃度監測患者進行分析，比較了Cmax＞ 25 mg·L-1組與Cmax＜ 25 mg·L-1組的萬古霉素用藥療程及累計用藥劑量的差異，結果顯示，二者差異均具有統計學意義，Cmax＞ 25 mg·L-1組較Cmax＜ 25 mg·L-1組用藥療程從平均27.0 d縮短至14.1 d，且累計用藥劑量由平均25.0 g顯著減低至13.3 g，說明萬古霉素穩態峰濃度應維持在25 mg·L-1以上。Rybak等[9]報道，萬古霉素血清谷濃度超過10 mg·L-1是腎毒性發生率增加的危險因素之一。而美國感染病學《2009年萬古霉素治療指南》指出，谷濃度應維持在10 mg·L-1以上，重癥感染在15～20 mg·L-1，但同時也指出，支持萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg·L-1的安全性資料有限，故有待進一步研究[10]。綜上分析可以看出，萬古霉素的穩態濃度必須維持在一定的治療窗內，通常Cmin＜ 10 mg·L-1（5～10 mg·L-1），Cmax＞ 25 mg·L-1（25～40 mg·L-1）。但在臨床治療過程中，對老年患者使用萬古霉素時，經驗給藥劑量普遍偏小，在本次研究中，近一半老年患者使用萬古霉素抗感染未能遵循首劑飽和原則。通過對首劑飽和組和首劑未飽和組進行統計分析，結果顯示首劑飽和組平均峰濃度為29.33 mg·L-1，顯著高于首劑未飽和組20.69 mg·L-1（P=0.000 2），且首劑未飽和組平均峰濃度＜ 25 mg·L-1，而兩組谷濃度間無統計學差異。故臨床對于老年人及腎功能減退等特殊患者應該采取首劑飽和方案，即初始劑量根據患者實際體質量計算（15～20 mg·kg-1），對于重癥感染者，為快速達到AUC/MIC ＞ 400，可考慮予以25～30 mg·kg-1的負荷劑量[11]，繼而根據患者的內生肌酐清除率及實際情況給予維持劑量，以便使血清峰濃度盡可能高于25 mg·L-1，這樣既能夠提高療效，又能保證良好的安全性。

其次，老年患者萬古霉素給藥方案應采用合適的給藥間隔。若萬古霉素給藥間隔不適宜，往往會造成血藥峰濃度低于治療濃度范圍，而谷濃度都普遍偏高，影響了治療的有效性和安全性。本文病例分析中，近45%的老年患者萬古霉素的用藥方案為500 mg，每日2～3次，此類給藥方案中近75%患者未能達到有效峰濃度，而約60%的患者谷濃度超過了正常水平。所以老年患者使用這種給藥方案往往出現峰濃度偏低，而谷濃度偏高的情況，既不利于有效治療，又易出現腎功能損害等不良反應。若將該類方案給藥間隔增大，即將每日2～3次的給藥頻率改成每日1次，可達到有效治療的峰濃度，又使谷濃度較低，減少了藥物不良反應，尤其是腎毒性。本次研究的64例患者中，22例（28.2%）患者采用了1000 mg，qd的給藥方案，其中近70%患者達到了有效峰濃度，且64%患者谷濃度在有效范圍內，由此可見，每日1次的給藥間隔可作為高齡老人的萬古霉素的經驗用藥方法，若有條件再根據血清峰、谷濃度調整給藥劑量和間隔時間。

第三，借助TDM對老年患者血藥濃度實施精細調控。本研究中僅3例腎功能較好的患者使用了1000 mg，q 12 h的給藥方案，其中，谷濃度1例在范圍內，另外2例均高于有效范圍，峰濃度1例低于有效范圍、1例在有效范圍、1例高于有效范圍，盡管樣本量較小，但也可以看出，老年人萬古霉素的代謝個體差異非常顯著，僅通過藥物說明書和醫師經驗給藥，很難使血藥濃度達到目標范圍，必須借助血藥濃度監測來實施精細調控。

3.3 關注萬古霉素致老年患者腎毒性損害

老年患者使用萬古霉素期間應定期監測腎功能。老年人因退行性改變、腎動脈硬化、長期應用對腎功能有影響的藥物等原因，基礎腎功能較差，藥物的清除能力減退，易引起藥物在體內的蓄積而出現腎毒性。萬古霉素血清半衰期與腎功能相關。正常成年人半衰期為6 h，但在嚴重腎功能不全者體內半衰期可以延長到7.5 d左右，老年人腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球濾過率下降50%，而此時的血肌酐值仍可能處于正常上限，但按照年齡計算，此時內生肌酐清除率已低于正常，提示腎功能已受明顯影響，尤其是伴有糖尿病、高血壓等基礎疾病的老年患者，因此在老年人群應用萬古霉素時應該根據患者肌酐清除率來計算給藥劑量，視腎功能損害程度而使用減量法或延長給藥間期法調整用藥劑量[12]。本研究按腎功能正常、輕度及中度損害分組，對用萬古霉素治療前后的內生肌酐清除率和尿素氮進行統計分析，從數據上看，各組內生肌酐清除率都有一過性的降低及尿素氮均有一過性的升高，腎功能正常組測定值雖然在正常范圍內，但有下降趨勢，并且有統計學差異，而另外兩組腎功能損害組由于老年患者內生肌酐清除率已下降，腎功能往往處于代償狀態，所以雖然測定值也下降，但并沒有顯著性差異。萬古霉素所致腎毒性的發生率和確切機制已經在人體和動物中大量研究，針對人體的數據表明，萬古霉素毒性并不局限于腎小管，還可能涉及髓區域（髓袢和集合管），萬古霉素導致的腎小球損傷和近端小管壞死被認為是氧化應激所致[13]。但研究同時也指出萬古霉素以常規給藥劑量單獨使用不常對人體產生腎損傷，即使發生了通常也是可逆的，其發生率僅比公認為無腎毒性的抗生素略高。由此可以看出，萬古霉素對老年人有一過性的腎功能影響，所以臨床應用萬古霉素在注重提高療效的同時，更應關注其安全性。

綜上所述，老年感染患者多數伴有腎功能輕中度損害，在使用萬古霉素這類個體差異很大且具有腎毒性的藥物時，應盡量給予首劑飽和方案及盡量將每日總劑量1次給予患者，并定時監測腎功能，如有條件最好進行血藥濃度監測，根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量和間隔時間，以利于實現個體化給藥，進而提高該藥應用的有效性和安全性。

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