乳腺癌組織中 ER、CerbB-2、XIAP的表達變化及意義

劉志英，程 華，肖 剛

(唐山婦幼保健院，河北唐山063000)

近年來，青年(≤35歲)乳腺癌的發病率逐年升高，約占同期乳腺癌的5% ～20%［1］。青年乳腺癌以浸潤性導管癌多見，由于腫瘤分化差，惡性程度高，生物學行為具有較強的侵襲性，且缺乏典型癥狀，易被忽視。目前青年乳腺癌有較差生物學行為的機理未完全闡明，早有觀點認為與青年患者激素水平旺盛、對于內分泌治療敏感性差、癌基因擴增或過度表達有關［2］。也有研究表明認為與細胞凋亡抑制有關［3］。2007年1月～2012年1月，我們檢測了96例青年乳腺癌患者(A組)癌組織中的ER、癌基因CerbB-2及X連鎖凋亡蛋白(XIAP)，并與同期住院的88例中老年(年齡≥40歲)乳腺癌患者(B組)進行比較，從細胞凋亡角度探討青年乳腺癌具有更差生物學行為的可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2007年1月～2012年1月手術切除的乳腺癌組織標本184例。均經病理學確診。184例患者(均為女性)中，A組96例，年齡23～35歲，中位年齡31.8歲;B組88例，年齡40～73歲，中位年齡52.1歲。兩組術前均未行放化療。

1.2 主要試劑 鼠抗人ER、CerbB-2單克隆抗體(福建邁新生物公司)，兔抗人XIAP單克隆抗體及免疫組織化學試劑盒(上海天呈生物用品超市)。

1.3 ER、CerbB-2、XIAP檢測 ①染色方法:取其石蠟切片，采用免疫組織化學SP法染色。按試劑盒說明書操作。用已知的陽性切片作為陽性對照，用PBS作為陰性對照。②結果判定:所有陽性表達均呈棕黃色顯色。ER陽性反應位于細胞核，以細胞核染成棕黃色為ER陽性細胞;CerbB-2陽性反應位于細胞膜，呈棕黃色均勻細顆粒;XIAP陽性反應位于細胞質，細胞質著棕黃色為XIAP陽性細胞。根據陽性細胞數和著色深度計分，每例均隨機計數5個高倍視野(×400)，確定其每個視野的陽性率，取均數。陽性細胞≤5%為0分，6% ～25%為1分，26%～50%為2分，51% ～75%為3分，＞75%為4分;陽性細胞著色程度:基本不著色為0分，黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將兩項積分相乘:≥1為陽性，＜1為陰性。

1.4 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件。率的比較用χ2檢驗，相關性分析用Sperman等級相關分析。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ER、CerbB-2、XIAP的表達情況 見表1。從表1可見，A組癌組織中ER表達水平明顯低于B組，CerbB-2和XIAP表達水平明顯高于B組，P＜0.05或 ＜0.01。

表1 兩組ER、CerbB-2、XIAP陽性表達結果

2.2 青年乳腺癌組織中ER、CerbB-2、XIAP表達的相關性 青年乳腺癌組織中CerbB-2、ER均陽性表達者42例，CerbB-2呈陽性表達、ER呈陰性表達者18例，CerbB-2、ER均呈陰性表達者36例，CerbB-2呈陰性表達、ER呈陽性表達者0例，ER與CerbB-2表達呈負相關(rs= －0.79，P ＜0.05);ER、CerbB-2與 XIAP 表達沒有相關性(rs分別為 －0.23、0.15，P均 ＞0.05)，見表2。

表2 青年乳腺癌組織中ER、CerbB-2、XIAP表達相關性結果(例)

3 討論

乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤，也是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一，全世界每年約有120萬婦女發生乳腺癌，50萬婦女死于乳腺癌。近年來我國的乳腺癌發病率一直呈上升趨勢發展且逐漸年輕化。青年乳腺癌是指年齡≤35歲乳腺癌患者，一般認為其生物學行為具有較強的侵襲性、惡性程度高、預后差的特點［4］，可能與青年新陳代謝旺盛、激素水平高、對于內分泌治療敏感性差有關，亦與癌基因擴增或過度表達有關［5］。

ER是位于乳腺上皮細胞內的具有特定生理功能的蛋白質，雌激素通過ER對乳腺細胞功能進行調節，因此對ER陽性乳腺癌患者進行抗雌激素治療可以獲得不低于化療的效果［6］。目前乳腺癌患者的雌激素受體ER水平作為內分泌治療和判斷預后的一個重要的生物學指標已被人們認可［7］，其表達水平降低提示內分泌治療差且預后不良。

CerbB-2是一種細胞來源的癌基因，1987年Slamon等［8］在對189例原發性乳腺癌的研究中，首先發現了CerbB-2擴增和乳腺癌預后不良呈正相關，隨后的多項研究進一步證實，CerbB-2基因過表達的乳腺癌患者表現為病情進展迅速，術后化療緩解期短，易對三苯氧胺等藥物及化療耐藥，且易于發生淋巴結轉移，故CerbB-2作為乳腺癌預后判斷的一項獨立因子已經基本被公認［6］。

本研究發現，ER在青年乳腺癌患者中的表達明顯低于中老年乳腺癌患者，而CerbB-2的表達卻明顯高于中老年乳腺癌患者，ER與CerbB-2表達呈負相關關系，提示CerbB-2的過表達可能制約了ER，這與國內外報道一致［9］，證明我們所選取的研究對象具有普遍性。

XIAP是新近發現的一種凋亡抑制蛋白，是IAP家族中的主要成員，作為IAP家族中最強的凋亡抑制因子，它可直接抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspases)［10］，而后者是一組存在于細胞質中具有類似結構的蛋白酶，負責選擇性地切割某些蛋白質，造成細胞的凋亡［11］。XIAP就是通過對Caspases的抑制，進而阻抑細胞的凋亡，并可多途徑調節細胞的凋亡［12］。XIAP基因在大多數的腫瘤細胞株中均過表達，其表達與腫瘤的發生發展、復發、預后以及腫瘤化療的耐藥密切相關［10］。本研究結果顯示，A組96例青年乳腺癌組織中XIAP陽性表達75例(78.1%);B組88例中老年乳腺癌組織中，XIAP陽性表達48例(54.5%)，青年乳腺癌 XIAP的陽性表達明顯高于中老年乳腺癌，證明高度表達XIAP的青年乳腺癌患者，其腫瘤細胞具有很強的抗凋亡能力，XIAP在一定程度上可削弱和(或)阻斷腫瘤細胞的凋亡［13］，同時我們還發現 ER、CerbB-2與XIAP并無相關性，說明XIAP可能作為腫瘤細胞的一個獨立性保護性因子而發揮作用，從細胞凋亡的角度進一步證實了青年乳腺癌患者具有更差生物學行為的原因。

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