腎移植患者他克莫司血藥濃度監測的臨床分析

鄒素蘭，蔣 艷，陳 榮（常州市第一人民醫院臨床藥學室，江蘇常州 213003）

他克莫司（Tac）是一種脂溶性大環內酯類免疫抑制劑，已被廣泛應用于預防腎移植術后的排斥反應和治療腎移植術后其他免疫抑制藥物無法控制的排斥反應。由于Tac治療窗較窄、個體差異大，臨床需監測其血藥濃度。本文對我院腎移植術后不同時間患者的Tac血藥濃度監測資料進行統計分析，了解術后時間、劑量、性別、年齡等因素與Tac血藥濃度的關系，為臨床使用Tac提供參考，以提高移植腎存活率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

110例腎移植患者中，24例術后直接使用Tac抗排異，86例患者因慢性移植腎腎病、難治性排斥反應等原因由環孢素A（CsA）轉換為Tac抗排異。110例患者，共隨訪1 541例次，術后時間為18 d～15年。其中男性83例，年齡（40.5±11.1）歲，體重（65.4±11.8）kg，隨訪1 112例次，人均13.4次；女性27例，年齡（42.1±11.4）歲，體重（51.7±6.3）kg，隨訪429例次，人均15.9次。

1.2 血藥濃度檢測方法

西門子Syva藥物濃度分析儀（Viva-E），配套的Emit2000他克莫司試劑盒、標準曲線和質控藥盒，均為西門子醫學診斷產品有限公司提供。采用均相酶擴大免疫分析法（EMIT）測定Tac血藥濃度。

1.3 樣品采集

患者服用Tac達穩態后，于服藥前靜脈采血1.0m L，乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝，測Tac谷濃度（c0）。

1.4 免疫抑制用藥方案

治療方案主要是：Tac+麥考酚酸酯（MMF）+潑尼松（Pred）。Tac每日服用2次，劑量隨術后時間、血藥濃度和患者的臨床情況進行調整。

1.5 統計方法

應用SPSS 15.0軟件進行處理。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后不同時間劑量、血藥濃度結果比較

術后1個月內，患者腎功能處于恢復階段，用藥劑量、血藥濃度較術后1～3個月內的略低；手術1個月后，Tac用藥劑量、血藥濃度隨術后時間的延長而逐漸下降，且血藥濃度個體差異較大，詳見表1。

2.2 性別、劑量與血藥濃度的關系

同一時間段內，男、女2組Tac劑量、血藥濃度未見明顯差異（P＞0.05）。術后3個月內，女性患者血藥濃度稍高于男性，這可能與女性的體質及腎功能恢復、代謝消除較慢有關，詳見表2。

表1 術后時間與血藥濃度的關系Tab 1 Relationship between transplantation time and the blood concentration of Tac

表2 性別與血藥濃度的關系Tab 2 Relationship between gender and the blood concentration of Tac

表3 年齡、劑量與血藥濃度的關系Tab 3 Relationship between age，dosage and the blood concentration of Tac

2.3 年齡、劑量與血藥濃度的關系

110例患者按年齡分為3組，A組（年齡13～45歲），隨訪1 026例次；B組（年齡45～60歲），隨訪386例次；C組（年齡＞60歲），隨訪129例次。3組患者的用藥劑量、血藥濃度隨著年齡的增長而降低。由于老年患者細胞色素P4503A（CYP3A）和P糖蛋白表達和（或）活性的變化可能影響Tac的藥動學，術后同一時間段內，C組的用藥劑量、血藥濃度均低于A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A、B組用藥劑量、血藥濃度未見明顯差異（P＞0.05），詳見表3。

3 討論

目前，Tac血藥濃度監測的方法有微粒子捕捉酶免疫分析法（MEIA）、酶聯免疫吸附分析法（ELISA）、液質聯用法（LC-MS）等不同測定方法[1]。由于各方法在精密度、準確度、靈敏度上的差異，同一份標本以不同方法測定結果差異較大。

對于以“Tac+MMF+Pred”為免疫治療方案的腎移植患者，文獻報道[2]Tac血藥濃度c0：術后1個月內為6～15μg·L－1，1～3個月為8～15μg·L－1，4～6個月為7～12μg·L－1，7～12個月為5～10μg·L－1，12個月以上為7～9μg·L－1。由于Tac等鈣調磷酸酶抑制劑過量就會產生包括腎臟毒性在內的各種不良反應，因此影響了移植腎的長期存活。對于不同個體，統一的血藥濃度和劑量，并不能解決因種族、年齡、性別等差異導致的對免疫抑制強度的不同需求。臨床在應用Tac時，應加強其血藥濃度的監測。

Tac主要經肝臟代謝，肝功能異常的患者易導致藥物蓄積發生中毒，因此移植后肝功能不全患者應及時調整Tac劑量，加強血藥濃度的監測和肝腎功能的監測。本組有1例第2次腎移植的患者，術后15個月余，出現Tac相關性肝功能不全時，患者未遵醫囑調整Tac劑量，而使用五酯膠囊護肝治療，導致血藥濃度由5.6μg·L－1升高至9.6μg·L－1，氨基轉移酶、膽紅素等肝功能指標進一步升高，經嚴密監測Tac血藥濃度、及時調整Tac用量及換用護肝藥治療后好轉。

長期應用免疫抑制劑，會出現感染等并發癥，以及腹瀉、脫發、高血糖等藥品不良反應，在配伍使用克拉霉素、地爾硫、黃連素等藥物時，應關注對Tac的影響，及時監測Tac血藥濃度，防止出現排異反應或毒副作用。本組有1例術后29個月的腎移植患者因感染服用克拉霉素，導致Tac血藥濃度由6.9μ g·L－1升高到11.8μg·L－1，出現高濃度引起的毒副反應，經及時調整用藥劑量，使患者血藥濃度控制在了治療窗內。

Tac在體內抑制T淋巴細胞增殖的能力是CsA的100倍以上，有較強的抑制作用，能抑制白細胞介素10的表達，加上腎移植患者Tac治療后移植腎的P糖蛋白高表達[3]，均使患者腎功能得到改善。本組110例腎移植患者中，86例由CsA轉換為Tac后，腎功能得到了明顯的改善。但由于樣本量不夠大，對于由CsA轉換為Tac的腎移植患者及直接使用Tac的腎移植患者，Tac血藥濃度治療范圍是否有差異，還需在今后的工作中進一步觀察研究。

對腎移植隨訪患者，進一步提高移植腎的長期存活率、加強術后隨訪管理是關鍵[4]。我院在加強Tac血藥濃度的同時，開展尿蛋白、血清肌酐、血清胱抑素C等移植腎功能指標的監測，對其用藥過程中出現的高血糖、高血脂等藥品不良反應及時處理，提供藥學服務并建立藥歷，提高了患者的依從性，從而有利于提高腎移植患者的生活質量和移植腎的長期存活率。

[1]丁春雷，劉麗宏，馬 萍，等.他克莫司治療藥物監測研究進展[J].中國藥房，2008，19（20）：1 580.

[2]中華醫學會器官移植學分會腎移植學組.他克莫司在臨床腎移植中的應用指南[J].中華器官移植雜志，2010，31（9）：565.

[3]Yu X，Zhang B，Xing C，etal.Differenteffectof cyclosporine and tacrolimus on renal expression of P-glycoprotein in human kidney transplantation[J].Transplant Proc，2008，40（10）：3 455.

[4]凌建煜.加強腎移植術后管理，提高人、腎長期存活率[J].中華器官移植雜志，2011，32（7）：385.