托吡酯治療兒童抽動(dòng)-穢語綜合征56例臨床分析

邵明玉， 李海波， 劉 洋， 張 波， 黃園園， 梁建民

抽動(dòng)穢語綜合征(tourette syndrome，TS)，是指以突然不自主的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)為主要表現(xiàn)的復(fù)雜神經(jīng)疾病，常伴有注意缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)、強(qiáng)迫行為和情緒障礙等問題，影響患兒學(xué)習(xí)和生活，可造成嚴(yán)重的社會(huì)心理障礙。多巴胺受體阻滯劑目前仍是該病的主要治療藥物，但該類藥物因副作用較多限制了其臨床應(yīng)用。一些非多巴胺受體阻滯劑由于控制抽動(dòng)癥狀效果欠佳，亦無法廣泛應(yīng)用。因此，探索新的安全有效的抽動(dòng)治療藥物具有重要意義。我們將近期對托吡酯(Topiramate，TPM)治療TS的療效和安全性的觀察總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 將我院兒科門診2009年11月～2010年11月診斷的TS患兒56例列為觀察組，所有病例均符合(DSM-IV)TS［1］分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患兒病例來自于吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)?？崎T診。其中男46例，女10例，男女比例為4.6∶1;年齡為5～15歲，首次平均治療年齡9.6歲，病程最長3年，最短4個(gè)月。臨床無癲癇發(fā)作，頭部CT檢查未見異常，抗“O”、血沉等結(jié)果正常，合并注意力不集中者3例，所有患兒均排除舞蹈病、癲癇、病毒性腦炎、Willson’s病等其他疾病引起的抽動(dòng)障礙。

1.2 治療方法 本組患兒均給予托吡酯膠囊(商品名為妥泰，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25mg/片)，起始劑量為0.5mg/kg·d，分2 次口服，每周加量 0.5 ～1.0mg/kg·d，最大劑量2mg/kg·d為止。

1.3 療效評價(jià) 治療期間每月定期至門診復(fù)診，詳細(xì)記錄用藥劑量、療效及安全性。以抽動(dòng)控制程度為療效評定標(biāo)準(zhǔn)。(1)完全控制:臨床癥狀消失;(2)有效:抽動(dòng)減少 ≥50%;(3)無效:抽動(dòng)減少＜50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法，以P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 抽動(dòng)癥狀 TS主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)可分為簡單運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)抽動(dòng):簡單運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)癥狀表現(xiàn)為快速突然的無意義動(dòng)作，復(fù)雜運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)表現(xiàn)為慢的有目的動(dòng)作，常由眼、面肌抽動(dòng)開始，逐步發(fā)展為全身怪異動(dòng)作。發(fā)聲抽動(dòng)分為簡單發(fā)聲和復(fù)雜發(fā)聲，簡單發(fā)聲表現(xiàn)為快的無意義的聲音，如清嗓、哼聲等;復(fù)雜發(fā)聲表現(xiàn)為語言異常，如單字、短語、講述等。本組56例TS患兒以簡單運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)(71.4%)和簡單發(fā)聲抽動(dòng)(23.2%)為主(見圖1)。運(yùn)動(dòng)癥狀和發(fā)聲癥狀可不同時(shí)出現(xiàn)，也可在同一患兒伴隨出現(xiàn)。托吡酯對上述各類抽動(dòng)癥狀療效無明顯差別(P＞0.05)。

2.2 首發(fā)部位 本組56例患兒TS首發(fā)部位以面部抽動(dòng)為主，以四肢及全身抽動(dòng)首發(fā)最少(見表1)。

2.3 臨床療效 56例TS患兒經(jīng)托吡酯治療后抽動(dòng)癥狀完全控制 37例(66.07%)，有效 14例(25.00%)，無效 5例(8.93%)?？傆行蔬_(dá)91.07%。

2.4 不良反應(yīng) 本組56例TS患兒經(jīng)托吡酯治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)22例(39.3%)，具體表現(xiàn)為:食欲減退7例(12.5%)，注意力不集中 5例(8.93%);體重下降 4例(7.14%)，乏力4 例(7.14%)，少汗 2 例(3.57%)?；純撼霈F(xiàn)以上不良反應(yīng)，均未做特殊處理而自行緩解或漸消失。

表1 本組56例TS患兒抽動(dòng)障礙首發(fā)部位分布和托吡酯療效比較

圖1 本組56例TS患兒抽動(dòng)類型分布和托吡酯療效比較

3 討論

抽動(dòng)-穢語綜合征(TS)是兒童及青少年時(shí)期精神、神經(jīng)及心理障礙性相關(guān)疾病，近年來本病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，發(fā)病高峰人群主要為學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童［2］，少數(shù)患兒會(huì)持續(xù)至成年，危害極大。TS男性患兒發(fā)病率明顯高于女性，本研究中男女比例達(dá)4.6∶1，與國外報(bào)道接近［3］。但這種性別差異的原因目前仍不清楚，可能與不同性別患兒雄激素水平的差異有關(guān)［4］。由于TS不易控制，迄今為止仍存在一些臨床治療難題，如傳統(tǒng)多巴胺受體阻滯劑(氟哌啶醇、硫必利等)的副作用和依從性問題，氟哌啶醇易于出現(xiàn)錐體外系癥狀，硫必利可以引起睡眠障礙、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、頭暈、學(xué)習(xí)成績下降等不良反應(yīng)，家長常自行停藥而中斷治療。此外，一些非多巴胺受體阻滯劑(可樂定等)存在療效低下問題，少數(shù)TS患兒臨床治療困難，應(yīng)用上述多種藥物治療均無效。因此，尋找安全性高、療效好的TS治療藥物，為TS患兒提供更多的治療選擇具有重要意義。

近年來，托吡酯治療 TS備受關(guān)注［3，5］，但其療效和安全性問題仍需更多臨床資料的積累和總結(jié)。本研究分析近期56例吉林省TS患兒托吡酯治療效果表明，托吡酯對TS患兒療效肯定，本組有效率達(dá) 91.07%。盡管有 22例患兒(39.3%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，但總體上不良反應(yīng)輕微，均自行緩解和消失，無需停藥，可能與我們采用緩慢加量和目標(biāo)劑量較低(2mg/kg·d)有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)托吡酯對TS的不同抽動(dòng)類型存在療效差異，對于運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)同樣有效，托吡酯對不同首發(fā)部位的TS亦無療效差異，但該結(jié)論尚有待擴(kuò)大樣本后進(jìn)一步證實(shí)。

盡管目前對TS病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病是涉及-皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)環(huán)路多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育疾病。紋狀體多棘神經(jīng)元(spiny neurons)接收大腦皮層谷氨酸能傳入和黑質(zhì)的多巴胺能傳入，但它們的傳出主要通過GABA能直接或間接抑制丘腦活動(dòng)。抽動(dòng)可能起源于由紋狀體激活異常或蒼白球異常作用引起的丘腦皮質(zhì)環(huán)路抑制降低。多巴胺受體阻滯劑可能通過抑制丘腦傳出的直接抑制途徑發(fā)揮作用。

托吡酯是一種新型廣譜的抗癲癇藥物，托吡酯可增強(qiáng)GABA受體介導(dǎo)的氯離子流動(dòng)，促進(jìn)GABA的抑制作用。因此，托吡酯可能通過平衡GABA能和谷氨酸能傳遞來恢復(fù)紋狀體、蒼白球或其他基底核結(jié)構(gòu)的點(diǎn)燃模式發(fā)揮抑制抽動(dòng)的作用。此外，托吡酯通過阻斷電壓依賴鈉通道和鈣通道抑制神經(jīng)元異常放電，拮抗谷氨酸能神經(jīng)興奮作用，也可能是其治療抽動(dòng)障礙的藥理學(xué)機(jī)制之一［5］。

本研究表明，托吡酯治療TS優(yōu)點(diǎn)較多:(1)安全性高，依從性好;(2)無肝腎功能損害，無錐體外系反應(yīng)(如急性肌張力障礙、類帕金森綜合征和靜坐不能等)，無遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。托吡酯治療TS近期療效肯定，不良反應(yīng)少，對兒童的生活和學(xué)習(xí)影響小，其遠(yuǎn)期療效還有待于進(jìn)一步觀察。

［1］American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed.Text revision(DSM-IV-TR).Washington(DC):American Psychiatric Association，2000.45.

［2］McNaught KS，Mink JW.Advances in understanding and treatment of Tourette syndrome［J］.Nat Rev Neurol，2011，7(12):667-676.

［3］Kuo SH，Jimenez-Shahed J.Topiramate in treatment of tourette syndrome［J］.Clin Neuropharmacol，2010，33(1):32-34.

［4］Zou LP，Wang Y，Zhang LP，et al.Tourette syndrome and excitatory substances:is there a connection［J］.Childs Nerv Syst，2011，27(5):793-802.

［5］Jankovic J，Jimenez-Shahed J，Brown LW.A randomised，doubleblind，placebo-controlled study of topiramate in the treatment of Tourette syndrome［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(1):70-73.