托吡酯治療兒童抽動-穢語綜合征56例臨床分析

邵明玉， 李海波， 劉 洋， 張 波， 黃園園， 梁建民

抽動穢語綜合征(tourette syndrome，TS)，是指以突然不自主的運(yùn)動抽動和發(fā)聲抽動為主要表現(xiàn)的復(fù)雜神經(jīng)疾病，常伴有注意缺陷、多動、沖動、強(qiáng)迫行為和情緒障礙等問題，影響患兒學(xué)習(xí)和生活，可造成嚴(yán)重的社會心理障礙。多巴胺受體阻滯劑目前仍是該病的主要治療藥物，但該類藥物因副作用較多限制了其臨床應(yīng)用。一些非多巴胺受體阻滯劑由于控制抽動癥狀效果欠佳，亦無法廣泛應(yīng)用。因此，探索新的安全有效的抽動治療藥物具有重要意義。我們將近期對托吡酯(Topiramate，TPM)治療TS的療效和安全性的觀察總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 將我院兒科門診2009年11月～2010年11月診斷的TS患兒56例列為觀察組，所有病例均符合(DSM-IV)TS［1］分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患兒病例來自于吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)專科門診。其中男46例，女10例，男女比例為4.6∶1;年齡為5～15歲，首次平均治療年齡9.6歲，病程最長3年，最短4個(gè)月。臨床無癲癇發(fā)作，頭部CT檢查未見異常，抗“O”、血沉等結(jié)果正常，合并注意力不集中者3例，所有患兒均排除舞蹈病、癲癇、病毒性腦炎、Willson’s病等其他疾病引起的抽動障礙。

1.2 治療方法 本組患兒均給予托吡酯膠囊(商品名為妥泰，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25mg/片)，起始劑量為0.5mg/kg·d，分2 次口服，每周加量 0.5 ～1.0mg/kg·d，最大劑量2mg/kg·d為止。

1.3 療效評價(jià) 治療期間每月定期至門診復(fù)診，詳細(xì)記錄用藥劑量、療效及安全性。以抽動控制程度為療效評定標(biāo)準(zhǔn)。(1)完全控制:臨床癥狀消失;(2)有效:抽動減少 ≥50%;(3)無效:抽動減少＜50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法，以P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 抽動癥狀 TS主要表現(xiàn)為運(yùn)動和發(fā)聲抽動癥狀。運(yùn)動抽動可分為簡單運(yùn)動抽動和復(fù)雜運(yùn)動抽動:簡單運(yùn)動抽動癥狀表現(xiàn)為快速突然的無意義動作，復(fù)雜運(yùn)動抽動表現(xiàn)為慢的有目的動作，常由眼、面肌抽動開始，逐步發(fā)展為全身怪異動作。發(fā)聲抽動分為簡單發(fā)聲和復(fù)雜發(fā)聲，簡單發(fā)聲表現(xiàn)為快的無意義的聲音，如清嗓、哼聲等;復(fù)雜發(fā)聲表現(xiàn)為語言異常，如單字、短語、講述等。本組56例TS患兒以簡單運(yùn)動抽動(71.4%)和簡單發(fā)聲抽動(23.2%)為主(見圖1)。運(yùn)動癥狀和發(fā)聲癥狀可不同時(shí)出現(xiàn)，也可在同一患兒伴隨出現(xiàn)。托吡酯對上述各類抽動癥狀療效無明顯差別(P＞0.05)。

2.2 首發(fā)部位 本組56例患兒TS首發(fā)部位以面部抽動為主，以四肢及全身抽動首發(fā)最少(見表1)。

2.3 臨床療效 56例TS患兒經(jīng)托吡酯治療后抽動癥狀完全控制 37例(66.07%)，有效 14例(25.00%)，無效 5例(8.93%)。總有效率達(dá)91.07%。

2.4 不良反應(yīng) 本組56例TS患兒經(jīng)托吡酯治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)22例(39.3%)，具體表現(xiàn)為:食欲減退7例(12.5%)，注意力不集中 5例(8.93%);體重下降 4例(7.14%)，乏力4 例(7.14%)，少汗 2 例(3.57%)。患兒出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，均未做特殊處理而自行緩解或漸消失。

表1 本組56例TS患兒抽動障礙首發(fā)部位分布和托吡酯療效比較

圖1 本組56例TS患兒抽動類型分布和托吡酯療效比較

3 討論

抽動-穢語綜合征(TS)是兒童及青少年時(shí)期精神、神經(jīng)及心理障礙性相關(guān)疾病，近年來本病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，發(fā)病高峰人群主要為學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童［2］，少數(shù)患兒會持續(xù)至成年，危害極大。TS男性患兒發(fā)病率明顯高于女性，本研究中男女比例達(dá)4.6∶1，與國外報(bào)道接近［3］。但這種性別差異的原因目前仍不清楚，可能與不同性別患兒雄激素水平的差異有關(guān)［4］。由于TS不易控制，迄今為止仍存在一些臨床治療難題，如傳統(tǒng)多巴胺受體阻滯劑(氟哌啶醇、硫必利等)的副作用和依從性問題，氟哌啶醇易于出現(xiàn)錐體外系癥狀，硫必利可以引起睡眠障礙、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、頭暈、學(xué)習(xí)成績下降等不良反應(yīng)，家長常自行停藥而中斷治療。此外，一些非多巴胺受體阻滯劑(可樂定等)存在療效低下問題，少數(shù)TS患兒臨床治療困難，應(yīng)用上述多種藥物治療均無效。因此，尋找安全性高、療效好的TS治療藥物，為TS患兒提供更多的治療選擇具有重要意義。

近年來，托吡酯治療 TS備受關(guān)注［3，5］，但其療效和安全性問題仍需更多臨床資料的積累和總結(jié)。本研究分析近期56例吉林省TS患兒托吡酯治療效果表明，托吡酯對TS患兒療效肯定，本組有效率達(dá) 91.07%。盡管有 22例患兒(39.3%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，但總體上不良反應(yīng)輕微，均自行緩解和消失，無需停藥，可能與我們采用緩慢加量和目標(biāo)劑量較低(2mg/kg·d)有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)托吡酯對TS的不同抽動類型存在療效差異，對于運(yùn)動抽動和發(fā)聲抽動同樣有效，托吡酯對不同首發(fā)部位的TS亦無療效差異，但該結(jié)論尚有待擴(kuò)大樣本后進(jìn)一步證實(shí)。

盡管目前對TS病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病是涉及-皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)環(huán)路多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育疾病。紋狀體多棘神經(jīng)元(spiny neurons)接收大腦皮層谷氨酸能傳入和黑質(zhì)的多巴胺能傳入，但它們的傳出主要通過GABA能直接或間接抑制丘腦活動。抽動可能起源于由紋狀體激活異常或蒼白球異常作用引起的丘腦皮質(zhì)環(huán)路抑制降低。多巴胺受體阻滯劑可能通過抑制丘腦傳出的直接抑制途徑發(fā)揮作用。

托吡酯是一種新型廣譜的抗癲癇藥物，托吡酯可增強(qiáng)GABA受體介導(dǎo)的氯離子流動，促進(jìn)GABA的抑制作用。因此，托吡酯可能通過平衡GABA能和谷氨酸能傳遞來恢復(fù)紋狀體、蒼白球或其他基底核結(jié)構(gòu)的點(diǎn)燃模式發(fā)揮抑制抽動的作用。此外，托吡酯通過阻斷電壓依賴鈉通道和鈣通道抑制神經(jīng)元異常放電，拮抗谷氨酸能神經(jīng)興奮作用，也可能是其治療抽動障礙的藥理學(xué)機(jī)制之一［5］。

本研究表明，托吡酯治療TS優(yōu)點(diǎn)較多:(1)安全性高，依從性好;(2)無肝腎功能損害，無錐體外系反應(yīng)(如急性肌張力障礙、類帕金森綜合征和靜坐不能等)，無遲發(fā)性運(yùn)動障礙。托吡酯治療TS近期療效肯定，不良反應(yīng)少，對兒童的生活和學(xué)習(xí)影響小，其遠(yuǎn)期療效還有待于進(jìn)一步觀察。

［1］American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed.Text revision(DSM-IV-TR).Washington(DC):American Psychiatric Association，2000.45.

［2］McNaught KS，Mink JW.Advances in understanding and treatment of Tourette syndrome［J］.Nat Rev Neurol，2011，7(12):667-676.

［3］Kuo SH，Jimenez-Shahed J.Topiramate in treatment of tourette syndrome［J］.Clin Neuropharmacol，2010，33(1):32-34.

［4］Zou LP，Wang Y，Zhang LP，et al.Tourette syndrome and excitatory substances:is there a connection［J］.Childs Nerv Syst，2011，27(5):793-802.

［5］Jankovic J，Jimenez-Shahed J，Brown LW.A randomised，doubleblind，placebo-controlled study of topiramate in the treatment of Tourette syndrome［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(1):70-73.