妊娠期急性胰腺炎致Wernicke腦病1例報告及文獻回顧

劉海玉， 王 娟， 吳秀娟， 劉亢丁

Wernicke腦病(wernicke encephalopathy，WE)是由德國神經病理學家Wernicke早在1881年首先報道［1］，又名出血性腦灰質炎綜合征，屬神經內科急癥。其典型臨床表現為眼肌麻痹、共濟失調、精神及意識障礙，常見于慢性酒精中毒、妊娠劇吐、長期營養不良、胰腺炎反復發作等人群。WE臨床早期診斷比較困難，常因癥狀不典型或隱匿而誤診和漏診致延誤治療［2］，造成神經系統嚴重損害，影響患者的預后。臨床中因急性胰腺炎發作并遷延而導致WE病例發生并不常見［3］。本文報道1例妊娠期急性胰腺炎致Wernicke腦病并文獻回顧，以加深對WE的認識，盡可能減少臨床工作中醫務工作者對該疾病的誤診和漏診。

1 病例資料

患者，已婚女性，35歲，主因意識不清9d伴發作性抽搐兩次入院。患者孕8月余，因急性胰腺炎于當地醫院保守治療，期間禁食水并腸外營養。病情略好轉后行剖宮術產下一健康嬰兒。術后胰腺炎病情加重，繼續藥物保守治療，期間患者持續禁食水并腸外營養。入院前9d患者逐漸出現意識障礙，表現為沉默不語，不能與家人交流，走路不穩，進行性加重。入院前2d患者意識狀態較前明顯加重，不能喚醒。入院前1d間斷出現兩次發作性抽搐，表現為雙目上視，四肢強直，伴肢體舞動，持續約半分鐘，無舌咬傷、二便失禁，癥狀自行緩解。病程中伴頻繁嘔吐，無發熱、頭痛，無視物旋轉、雙影。既往患者膽囊炎史數年，未規律治療，余無其他特殊病史。入院查體:體溫36.9℃，血壓 110/70mmHg，意識模糊，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0mm，直接、間接對光反射靈敏，雙側鼻唇溝等深，四肢肌張力正常，概測肌力5級，雙側病理征陰性，無項強，克氏征陰性。余顱神經查體不配合。頭部MRI平掃:第三、四腦室旁、中腦導水管周圍、及雙側丘腦內側，雙側小腦半球T1WI對稱性低信號，T2WI和FLAIR像對稱性高信號(見圖1)。血尿淀粉酶均明顯增高，入院診斷Wernicke腦病、急性胰腺炎。給予足量B族維生素、神經營養藥物及生命、營養支持治療，患者病情逐漸穩定好轉，入院治療3d意識逐漸恢復，眼肌麻痹，共濟失調，肢體無力明顯。20d時查體:血壓160/110mmHg，神清、反應遲鈍，言語無力，雙眼球各向活動較前明顯好轉，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0mm，直接、間接對光反射靈敏，雙側鼻唇溝等深，概測雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，肌張力正常，雙側病理征未引出。入院連續監測血尿淀粉酶恢復正常;入院10d后復查頭部MRI病灶范圍較前明顯減少(見圖2)。治療一個月，患者好轉出院。

圖1 治療前:第三、四腦室及中腦導水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦及丘腦側壁灰質出現對稱性的FLAIR相為清晰的高信號病灶

圖2 治療15d后:T2及FLAIR相病灶較前明顯減少，DWI及ADC相基本消失

2 病例討論

該患懷孕期間因膽囊炎復發導致胰腺炎發作，治療期間因長時間禁食水，營養狀態較差，尤其B族維生素攝入嚴重不足，導致體內B族維生素長時間缺乏致神經系統嚴重受損而發生WE。患者發病過程中，共濟失調、意識障礙進行性加重。入院首日意識障礙尤其明顯。頭部MRI顱內異常信號符合典型WE影像改變，表現為第三、四腦室旁、中腦導水管周圍、及雙側丘腦內側壁灰質出現對稱性的長T1、長T2異常信號。入院后，及時給予足量B族維生素及其他輔助用藥，患者入院第3天意識逐漸恢復，但共濟失調和眼肌麻痹明顯。患者治療及時，明顯改善患者預后。這也充分印證WE治療愈早，療效愈好。復查頭部MRI顯示病變范圍較前縮小。WE患者頭部MRI變化可提示預后，該患者顯示丘腦內側及側腦室、第三腦室、中腦導水管與四腦室周圍組織損害因尚未累及大腦皮質，其中樞神經系統損害仍然是可逆的，因此治療效果明顯。患者診斷明確，治療及時，預后較好，為醫務人員對WE的診療積累了臨床經驗。

3 文獻回顧

3.1 流行病學 WE又名出血性腦灰質炎綜合征，后來經研究［4，5］發現是維生素B1缺乏所致。根據發病可分為酒精性中毒和非酒精性，前者多有長期大量飲酒史;后者多發生于嚴重營養不良、妊娠期劇吐、精神性厭食癥、長期胃腸外營養、長期血液透析、氟尿嘧啶化療［6］、胃部疾患致胃大部切除術后等，相對發病隱匿，且發病率有逐年增加趨勢［7］。有報道表明非酒精性中毒致WE占39%～50%。WE不同地區發病率存在明顯差異［8］，多在30 ～70 歲發病［9］，男女發病率為1.28∶1［10］。嬰兒發病大多與喂食不當有關，2～5月齡患兒多見。臨床上，WE早期診斷較為困難，容易漏診和誤診［2，7］，研究表明可達 80%以上［9］。診斷困難或治療不及時致該疾病預后不良，死亡率達10% ～20%。

3.2 病因與病理生理 WE是由維生素B1缺乏導致營養缺乏性神經系統疾病。臨床表現為眼肌麻痹、共濟失調、精神及意識障礙，但典型三主癥并不多見，臨床發病多以出現一種或者兩種癥狀，甚至無典型癥狀。正常人體維生素B1儲備量為30mg，成人每天機體需攝入1.4mg或者0.5mg/kcal熱量［8］，兒童、孕產婦、重癥患者日需量增加。維生素B1主要通過十二指腸吸收。維生素B1以焦磷酸硫胺素形式參與代謝輔酶的組成，參與三磷酸循環和糖代謝過程的磷酸戊糖途徑。機體缺乏時，糖類代謝不能順利完成，腦組織能量供應不足，臨床即發生WE。維生素B1缺乏造成局灶性神經病理改變的機制是多方面的［7，9］，硫胺是糖代謝中間過程3個關鍵酶—轉酮醇酶(transketo-lase，TKT)、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復合物的輔酶。TKT參與調節氧化還原反應的平衡、核酸合成和維持細胞膜磷脂的完整性。α-酮戊二酸脫氫酶活性降低可導致易損部位三磷酸腺苷產生減少、乳酸堆積和神經元的興奮性毒性作用。這些改變導致細胞內、外水腫、多形性小膠質細胞增生，為WE最早的病理改變。鏡下可見病變部位點片狀新鮮出血，神經細胞減少。早期治療，數小時內患者眼肌麻痹的癥狀即可改善。任其發展，在亞急性階段可以出現脫髓鞘和血管的改變，一些病例還可以出現出血性損害;慢性階段腦實質尤其是丘腦等部位可出現神經元的缺失。研究表明［11］維生素B1缺乏4d時，破壞的是膠質細胞而神經元無損害;7d時TKT的活性下降，TKT是磷酸戊糖旁路代謝的重要輔酶，其活性缺乏或降低將損害細胞內磷酸戊糖旁路代謝反應，誘發核糖合成及還原當量產生，進而誘發腦細胞氧化受損和DNA損傷，且更容易發生在含有增值、分裂旺盛的細胞組織部位。而腦中線兩側部位為神經發生活躍部位，需要大量核苷酸合成。在維生素B1嚴重缺乏時，神經發生障礙而導致腦中線雙側與側腦室旁區損害，同時出現影像學特征性改變［11～13］。WE乳頭體改變相對特異，有報道病理和影像學改變為 100%［7，11，14］，慢性期乳頭體發生萎縮［15］。通過MRS研究［16］進一步證實 WE顱內病灶部位可出現異常乳酸增高峰。

3.3 輔助檢查 頭部 CT在 WE檢查無特異性，研究［8，11，13，16］發現 Wernicke 腦病的頭部 MRI表現具特征性，顯示第三、四腦室及中腦導水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦及丘腦側壁灰質出現對稱性的長T1、長T2異常信號，在FlAIR相表現為清晰的高信號病灶。小腦齒狀核、腦橋被蓋、中腦頂蓋及大腦皮層等部位也出現異常信號。［17］急性期WE病灶以細胞毒性水腫為主，細胞體積增大，細胞間隙變小，水分子彌散障礙，DWI表現為高信號，有助于 WE早期診斷。DWI在顯示神經元有無可逆性損害和鑒別細胞水腫類型方面比常規MRI更敏感。MRI對WE具有診斷價值，DWI對WE早期診斷價值更高。有研究表明［18］MRS對WE也具有一定診斷價值。MRI診斷 WE敏感度為53%，特異度為93%，所以臨床上頭部MRI正常也不能排除 WE。［11］WE在MRI病損范圍大致與病理學病變相一致。MRI病損范圍可以提示患者預后［19］。丘腦內側及側腦室、第三腦室、中腦導水管周圍腦組織異常信號廣泛伴大腦皮質明顯受累，患者常不同程度昏迷，甚至植物狀態［2］;病變超越乳頭體提示預后較差。維生素B1檢測，對疾病診斷可提供支持，以單磷硫胺測定最敏感。通常未及時治療的患者血丙酮酸鹽含量增高，血轉酮醇酶的明顯下降。WE嚴重者可表現為周圍神經病變，肌電圖可以出現異常，嚴重者可有軸索變性改變。腦電圖［8］對WE診斷也有一定價值，重癥患者可出現全腦彌漫性慢波改變。

3.4 臨床表現 WE典型臨床表現為“眼外肌麻痹、共濟失調、精神及意識障礙”三聯征［8，12］。臨床多數表現為三聯征中一種或者兩種，少數患者表現典型的三聯征。眼部癥狀多表現外展無力，通常雙側，可伴水平復視、眼球震顫，水平多見，視乳頭水腫、瞳孔不等大、視網膜出血;共濟失調以軀干和下肢為主，不能站立，行走困難。精神障礙表現定向力、注意力及記憶力下降、意識淡漠、幻覺、嗜睡甚至昏迷;若同時出現周圍神經癥狀，即為四聯征。腦脊液檢驗大致正常，或僅輕度蛋白升高［12，20］。有研究表明WE可伴有癇性發作。根據病變程度［17］，有研究者對WE臨床分級為:輕度、中度和重度或者終末期。輕度WE以厭食、嘔吐及眼癥為特點，中度以記憶受損、性格改變為特點，重度或終末期以意識混亂、譫妄及昏迷為特點。

3.5 診斷及鑒別診斷 WE診斷目前尚無金標準，主要依靠病史及輔助檢查診斷［8，17，21］:(1)有導致維生素 B1 缺乏的病因或誘因;(2)典型或不典型“三聯征”或“四聯征”;(3)輔助檢查:頭部MRI顯示第三腦室、丘腦、乳頭體、第四腦室基底部及中腦導水管周圍T2加權像呈對稱性高信號影，維生素B1濃度低于正常;(4)及時足量維生素B1治療后臨床癥狀明顯改善;(5)能夠排除其他原因引起的中樞神經系統損害。臨床上診斷WE需要與血管性癡呆、病毒性腦炎、胰性腦病［22，23］、雙側丘腦梗死、大腦深靜脈血栓形成、多發性硬化、抗NMDA受體腦炎［24］等疾病進行鑒別。不典型病變如對稱小腦齒狀核、前庭神經、紅核等部位病變，常出現在非乙醇中毒性WE，需注意與甲硝唑誘導性腦病鑒別［25］。WE通常需綜合病史、臨床表現、輔助檢查及必要時足量B族維生素診斷性治療進行確診，因WE尚無診斷金標準，這也是造成極易漏診、誤診的原因所在。

3.6 治療及預后 WE為神經內科急癥，治療越早，療效越好。WE患者一經明確診斷或疑似，應立即給予患者足量B族維生素用藥。補充維生素B1一定要劑量充足、及時，靜脈給藥效果最佳，其次是肌內注射，口服效果較差。［13］診斷明確或可疑時，立即靜脈注射維生素B1 100mg，在開始治療的12h內靜脈滴注維生素B1，安全劑量可達1克。早期治療［11，26］眼外肌麻痹、意識障礙可較快得到改善。治療同時注意神經營養藥物應用及原發病、并發癥治療。WE患者，尤其慢性乙醇中毒所致的WE患者通常伴鎂缺乏，鎂缺乏可降低硫胺素的作用，［27］故應補鎂治療。治療中在足量B族維生素用藥之前，避免大劑量葡萄糖輸液和腎上腺皮質激素應用［13，21］，因為前者使丙酮酸脫氫酶反應減慢，加劇維生素B1消耗，加重病情;后者可阻止丙酮酸氧化，使意識障礙加深，影響預后。這一點需要臨床醫療工作者在WE治療中尤其注意。此外光量子血氧療法對WE治療有效［28］。WE臨床療效取決于治療時間、基礎疾病及并發癥，其中最重要的是治療時間。臨床治療后轉歸及治療過程頭部MRI變化可提示預后:伴有大腦皮質損害，預后差;而僅顯示丘腦內側及側腦室、第三腦室、中腦導水管與四腦室周圍組織損害因尚未累及大腦皮質，其中樞神經系統損害仍然是可逆的，及時足量維生素B1補充及綜合治療可以明顯改善預后。

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