靶向制劑研究進展

李春霞，周元麗，孟凡勝

(山東大學附屬濟南市中心醫院，山東 濟南 250013)

靶向制劑亦稱靶向給藥系統(targeting drug delivery system，TDDS)，是一種能將藥物有目的的輸送到病灶部位，從而減少藥物用量的新型藥物制劑技術和工藝，而且便于控制給藥的速度和方式.1906年由Ehrlich提出靶向制劑的概念.靶向制劑可以提高靶組織的藥理作用強度和降低全身的不良反應，是一種比較理想的給藥方式，為第四代藥物劑型，被認為是抗癌藥的最適宜的劑型.近20年來隨著細胞生物學、分子生物學和材料學等科學的飛速發展，靶向制劑的研究儼然已經成為國內外藥劑研究的熱點之一.國家自然科學基金委員會(NSFC)資助的藥劑學研究項目中，靶向制劑的研究項目多達25項，占總資助項目的48.1%，這充分反映了靶向制劑研究在現代藥劑學中的重要地位［1］.

采用脂質體作為藥物載體是研究的重點，磁靶向、酶靶向制劑也是研究熱點.此外，利用藥劑學手段制成靶向給藥系統最引人注目，即通過微粒將藥物靶向輸送至病灶部位，而對其他組織、器官和細胞影響很小，從而提高療效和減少藥物的毒副作用，因此，非常適合于作抗腫瘤藥物、生物大分子的載體，并顯示了良好的應用前景.靶向制劑是醫藥研究今后發展的一個重要課題.

1 靶向制劑的分類

最初狹義的靶向制劑指抗癌制劑，隨著其研究領域逐漸拓寬，目前從載體物質、靶向的動力源和給藥方式等方面都取得了突破性進展，因此，靶向制劑是具有靶向性的藥物制劑統稱.靶向制劑的分類方法也不盡相同，根據載體透過靶部位組織的方式［2］，可分為生物物理靶向給藥制劑、生物化學靶向給藥制劑、生物免疫靶向給藥制劑、雙重和多重靶向給藥制劑.上述多種靶向性制劑中，雙重和多重靶向給藥制劑為靶向給藥系統的研究重點.按靶向源動力類型可分為主動靶向制劑、被動靶向制劑和前體靶向藥物，其中被動靶向制劑研究較多，具代表性的是微球、脂質體和毫微膠囊制劑.

2 靶向制劑的靶向機理

靶向制劑在體內的器官或組織的分布受到其粒子體積的制約，在體內微粒會由于機體內部的物理和生理的作用而選擇性地聚集于肺、肝和淋巴等組織器官中，其中巨噬細胞吞噬的作用最為關鍵［3］.肝能迅速清除集中于肝中的200～400 nm的納米囊與納米球;淋巴能夠將小于50 nm的微粒通過或者透過肝臟內皮細胞傳遞到脾和骨髓中;50～100 μm的微粒系統可以進入肝實質細胞中［4］.但是具有相同粒徑的不同微?？赡茏饔糜跈C體的不同靶器官，這是因為巨噬細胞上的有關受體能夠結合吸附血液中的調理素的微粒，即微粒吸附調理素后并粘附于巨噬細胞表面，然后通過內吞、融合等生化作用進行攝取.所以，根據病變器官或組織來設計和選取具有靶向性的微粒，其粒徑大小及其表面特征是至關重要的因素.

3 靶向制劑的作用特點

相比于普通制劑和緩控釋制劑，靶向制劑具有以下特點:首先，靶向制劑能使藥物迅速到達靶區，提高藥物對靶區的指向性，最大限度地增加靶區的血藥濃度，療效達到普通制劑的數倍乃至數百倍［5，6］.其次，減少用藥劑量，提高生物利用度;同時由于藥物主要分布在病灶區，從而降低對正常組織或細胞的毒性;例如將具肝靶向的載體和藥物偶聯，使藥物定向轉運到肝臟，提高肝臟的血藥濃度，從而增強療效.另外，靶向制劑還具有藥理活性的專一性等一系列特點.

4 典型的靶向制劑

4.1 脂質體(liposome) 脂質體是由磷脂雙分子在水溶液中定向排列成的封閉式多雙分子層小球狀新型藥物載體，也稱類脂小球或人工細胞.其制備簡單，具有控釋、無免疫原性及提高療效等特點.皮膚靶向和肺部靶向等都是脂質體的多種靶向部位代表性制劑.目前，紫杉醇靶向制劑為癌癥化療研究的熱點，具有廣闊的臨床應用前景.呂寶軍等［7］研究發現紫杉醇脂質體具有抑制直腸癌Colo320細胞增殖的作用.為提高脂質體的靶向性，近年來隨著免疫磁珠等技術的發展，脂質體表面進行修飾已成為另一個研究的熱點，例如組織器官受體的配體多為糖殘基化合物，將特定細胞具有選擇性親和力的糖殘基配體結合在其表面如免疫球蛋白等，從而使藥物具有靶向性.也可利用抗原與抗體間特異性，將某種抗體修飾脂質體表面制備成免疫脂質體，提高其對靶細胞的識別能力，從而使脂質體具有高度專一靶向性.Suzuki等［8］用抗轉鐵蛋白受體單抗與脂質體偶聯制備成能靶向富含TER細胞的免疫脂質體，發現這種脂質體包裹DOX能促進DOX進入K562/ADM細胞內，并使DOX的細胞毒性得到增強.

4.2 微球(microphere) 微球是指藥物分子分散或被吸附在明膠、白蛋白等高分子聚合物載體中而形成的微粒分散系統.主要用于注射給藥、動脈栓塞和口服等.目前微粒的研究用藥多為抗癌藥，也有抗生素、抗結核藥、抗寄生蟲藥、平喘藥、疫苗等［9］.

微球對藥物的適應性強于脂質體，分子或微粉狀態的藥物可以分散在微球材料中，在制備工藝方面以及材料選擇方面，微球都比脂質體要簡便得多.蛋白質、多肽等生物大分子以微球為載體可以解決其在體內易酶解或水解失活，半衰期短等問題.為了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球.免疫微球是一種具有免疫活性的微球，它的應用很廣，不僅用于抗癌藥物的靶向給藥，還可用來標記和分離細胞［10］.

其中藥磁微球治療乳腺癌、食管癌、皮膚癌等癌癥已顯示出特有的優越性.磁性微球能在外磁場作用下，特異性地集中在靶器官或組織，從而提高治療效果.磁場能夠明顯抑制癌細胞生長，主要通過干擾細胞的有絲分裂，從而降低DNA合成，并改變腫瘤細胞生物膜的功能，從而增強抗癌藥物的細胞毒作用，最終使患者腫瘤縮小，自覺癥狀改善等［3］.其原理就是利用體外磁場將磁性微球定位于腫瘤病灶區，控釋藥物，殺傷腫瘤細胞.

4.3 納米粒(nanopartiles) 納米科技已廣泛應用于生物醫藥領域，且納米粒療法正逐漸應用于癌癥臨床.藥物能溶解或者包裹于納米粒中，于水中形成近似膠體的溶液，具有靶向性、緩釋性、療效高等特點［4］.

納米粒具備促進腫瘤細胞吸收和靶向定位的功能，可在增強療效的同時減少不良反應［11］.在膠體載體表面通過共價或非共價的形式連接能靶向血腦屏障的配體可以提高其對腦部腫瘤的選擇性，開發靶向性轉運增強的納米粒對抗腫瘤藥物穿越BBB治療腦部腫瘤具有重要意義［12］.

納米粒經過靜脈注射后被網狀內皮系統所吸收，主要分布于肝、肺、脾等器官［13］.研究生物相容性好、易于體內降解的天然固體脂質材料成為發展趨勢.固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)是近年來正在發展的一種采用卵磷脂等固態的脂質為載體的新型納米粒給藥系統.它可以用來控制藥物的釋放，避免藥物的降解和泄漏，具有良好的靶向性.

5 靶向制劑醫藥領域中的應用

5.1 抗腫瘤藥物 國外靶向抗腫瘤藥物載體系統研究中，脂質體、微球、微囊、納米粒、乳劑等一直是研究的重點.關注的熱點主要是載體材料的篩選以及載體的修飾，期望獲得適宜的釋藥速率和較高的靶向能力.例如在生物化學靶向制劑研究中，叢小明等［14］探索了腫瘤熱療性 Mn0.5Zn0.5Fe2O4納米粒的生物相容性，發現其低毒性的特點;戎佩佩［15］發現pH敏感陽離子納米脂質體作用機理獨特，有望成為新型包載抗癌藥物的靶向制劑.

5.2 生物制品 生物制品自身很不穩定，人體內很容易水解或酶解而失效.靶向制劑能夠避免蛋白質、多肽類藥物受到外部劇烈環境的破壞;還能延緩藥物的釋放，減少給藥次數;提高藥物的靶向性，降低給藥劑量;有可能實現口服給藥途徑.

6 展望

目前，多數靶向制劑尚處于實驗研究階段，其發展還有許多問題有待解決.如脂質體靶向系統存在靶向制劑分布不理想、自身穩定性欠佳等缺點;但是隨著國內外靶向制劑研究的不斷深入，并且在抗癌藥物靶向制劑研究開發方面已經取得了重大進展，有些制劑已用于臨床，并顯示了令人鼓舞的前景.相信在藥學、醫學、化學等多學科的共同協作努力下，靶向制劑必將有更廣闊的應用前景.

［1］吳鐳，張強，楊曉春.我國藥劑學基礎研究的熱點領域和基本思路簡析［J］.中國醫藥工業雜志，2002，33(2):98－103.

［2］陳秀麗，吳澤志，馮全義，等.抗癌藥物靶向制劑的研究現狀［J］.重慶大學學報(自然科學版)，2004，27(9):92－95.

［3］商磊，郭偉英.抗腫瘤中藥靶向制劑研究進展［J］.醫學綜述，2009，15(16):2435 －2437.

［4］孫丹丹，閆雪生，李百開.納米粒與靶向制劑在抗肝癌藥物中的應用［J］.齊魯藥事，2011，30(6):355 －357.

［5］陳亮，陳學敏.國內靶向制劑的研究現狀［J］.兒科藥學雜志，2003，9(1):10 －12.

［6］Langer R.Drug delivery and targeting［J］.Nature，1998，392(6679 Suppl):5－10.

［7］呂寶軍，張紅雨.紫杉醇脂質體抑制直腸癌Colo320細胞增殖的實驗研究［J］.中國實用醫藥，2010，5(31):13－14.

［8］Suzuki S，Inoue K，Hongoh A，et al.Modulation of doxorubicin resistance in a doxorubicin－resistant human leukaemia cell by an immunoliposome targeting transferring receptor［J］.Br J Cancer，1997，76(1):83 －89.

［9］李學濤，田景振，張玉娟.靶向制劑的研究進展［J］.食品與藥品，2006，8(02A):13 －17.

［10］孫燕.靶向制劑的研究現狀與發展趨勢［J］.中國實用醫藥，2011，6(4):258 －259.

［11］梁爾光，王玉麗，高春生.納米粒療法:一種新興的癌癥治療方法［J］.國際藥學研究雜志，2009，36(1):71 －75.

［12］孫丹丹，閆雪生.納米微粒靶向治療腦癌研究進展［J］.中國醫藥指南，2011，9(21):241 －243.

［13］王新春，何軍，陽長明，等.中西藥被動靶向制劑的研究新進展［J］.中國醫院藥學雜志，2003，23(4):238 －240.

［14］叢小明，張東生，唐秋莎，等.腫瘤熱療用 Mn0.5Zn0.5Fe2O4納米粒的生物相容性［J］.東南大學學報(自然科學版)，2007，37(3):476 －480.

［15］戎佩佩，宋金春.羥基樹堿pH敏感陽離子納米脂質體的制備［A］.2009年中國藥學大會暨第九屆中國藥師周論文集［C］，2009:2536 －2541.