POEMS綜合征20例臨床特征分析

崔紅衛，張博愛，劉榮利，姬亞杰，李 星，賈 賀，張曉敏

POEMS綜合征是由漿細胞增殖異常引起的副腫瘤綜合征，也被稱為Crow－Fukase綜合征、骨硬化性骨髓瘤。超過95%的患者有單克隆λ蛋白型硬化性漿細胞瘤或骨髓浸潤。POEMS綜合征分別代表多發性周圍神經病 (P)、臟器腫大(O)、內分泌異常 (E)、M蛋白 (M)及皮膚改變 (S)，但是該縮寫沒有包括其他重要特征，如硬化性骨病、巨大淋巴結增生癥 (Castleman)病、視乳頭水腫、周圍性水腫、腹腔積液、紅細胞增多癥、血小板增多癥、乏力及杵狀指等。診斷POEMS綜合征并不需要具備所有特征［1］。POEMS綜合征是一種累及多系統的罕見疾病，臨床表現較復雜，易誤診。國外臨床研究較多，而國內POEMS綜合征特征描述較少，現回顧性分析20例POEMS綜合征患者的臨床特征及治療效果并做簡要文獻復習。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2005年1月—2012年4月收治的POEMS綜合征患者20例，其中男12例，女8例;年齡25～68歲，中位年齡48.6歲;入院前病程2個月～8年，平均22.3個月;患者均無家族史。

1.2 診斷標準 20例患者均符合Dispenzieri等［1］于2003年提出的最低診斷標準，即需符合2項主要標準和最少1項次要標準，或1項主要標準及至少3項次要標準。主要標準: (1)多發性周圍神經病，(2)單克隆漿細胞增殖性異常;次要標準: (1)硬化性骨病， (2)Casfleman病， (3)臟器腫大(肝、脾或淋巴結)，(4)內分泌障礙 (腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺及胰腺)，(5)水腫 (外周性水腫、腹腔積液和胸腔積液)，(6)皮膚改變 (色素沉著、多毛、血管瘤和指甲蒼白)，(7)視乳頭水腫。

1.3 方法 回顧性分析我院收治的20例POEMS綜合征患者的臨床表現、輔助檢查、治療及預后，并復習相關文獻。

2 結果

2.1 首發癥狀及誤診 20例患者中以麻木無力起病8例，以色素沉著、胸悶、腹痛、腹脹、水腫、腹部包塊及性功能減退起病7例，以水腫起病5例。本組誤診率達95.0%(19/20)，誤診時間2～65個月，中位誤診時間20.4個月。部分患者因病史較長而誤診為多種疾病，其中誤診為格林巴利綜合征8例，甲狀腺功能減退4例，腎炎3例，腎上腺功能減退2例，腸梗阻2例，肺栓塞合并心力衰竭1例，肝炎合并腹腔積液1例，黑皮病1例，消化道腫瘤1例，脾功能亢進1例。

2.2 臨床特征

2.2.1 多發性周圍神經病20例 (100.0%) 其中以嚴重周圍神經病變為主要臨床特征者7例 (35.0%)。無力麻木18例 (90.0%)，疼痛2例 (10.0%)。膝腱反射減低或消失20例 (100.0%)。8例 (40.0%)行腰椎穿刺檢查，均發現蛋白細胞分離，蛋白 0.82～2.90 g/L，平均 1.76 g/L。12例(60.0%)行眼底檢查:7例 (58.3%)視乳頭水腫，2例(16.7%)視力下降，3例 (25.0%)無異常。

2.2.2 單克隆漿細胞增生18例 (90.0%) 血清M蛋白陽性率為90.0%(18/20);尿本周蛋白陽性率僅為30.0% (6/20);血清蛋白電泳陽性率為75.0% (15/20)，其中γ區14例 (93.3%)、β區1例 (6.7%);免疫固定電泳陽性率高達100.0% (17/17)，IgG/λ 9 例 (52.9%)，IgA/λ 7 例(41.2%)，IgA/K 1例 (5.9%)。12例 (60.0%)行骨髓穿刺，骨髓細胞涂片漿細胞平均比例為3.2%，僅1例 (8.3%)骨髓細胞涂片漿細胞平均比例＞10%，為16.2%，余均＜5%。

2.2.3 臟器腫大16例 (80.0%) 其中肝、脾及淋巴結腫大分別為15例 (75.0%)、12例 (60.0%)及 6例(30.0%)，肝、脾及淋巴結均腫大 6例 (30.0%)。2例(10.0%)行淋巴結活檢，病理均為慢性炎性反應。

2.2.4 內分泌異常19例 (95.0%) 甲狀腺功能低下14例(70.0%)，其中2例 (14.3%)病初為亞臨床甲狀腺功能低下，后發展為甲狀腺功能低下。性腺異常11例 (55.0%)，其中有癥狀者5例 (45.5%)，男性患者性功能障礙3例(27.3%)、乳房發育 1例 (9.1%)，女性閉經多汗 1例(9.1%)。腎上腺功能異常3例 (15.0%)。首發癥狀后出現糖耐量異常4例 (20.0%)。

2.2.5 皮膚改變20例(100.0%) 皮膚發黑9例(45.0%)，發紅5例 (25.0%)，全身散在褐色色素沉著2例(10.0%)，皮膚粗糙變硬 2例 (10.0%)，發青 1例(5.0%)，雙下肢魚鱗樣改變1例 (5.0%)，多毛亦較多見。

2.2.6 水負荷增多19例 (95.0%) 以容量負荷增加為主要臨床表現6例 (30.0%)。雙下肢水腫19例 (95.0%)，胸腔積液15例 (75.0%)，腹腔積液12例 (60.0%)，心包積液11例 (55.0%)。12例 (60.0%)行心力衰竭因子檢驗，其中6例 (50.0%) 顯著增高 (1.06～35.00 μg/L)。

2.2.7 其他特點 貧血10例 (50.0%)，血小板增多5例(25.0%)，(354～657) ×109/L，三系 (紅細胞計數、白細胞計數和血小板計數)均增高2例 (10.0%)，干細胞移植后三系均減少1例 (5.0%)。19例 (95.0%)行抗核抗體(ANA)檢驗，僅1例 (5.3%)為中度陽性。腎功能受累較常見，β2微球蛋白增高12例 (60.0%)，肌酐增高4例(20.0%)。肺動脈壓增高8例 (40.0%)。1例 (5.0%)X線示骨硬化性改變，1例 (5.0%)行單光子發射計算機斷層顯像 (SPECT)示多發代謝活躍。1例 (5.0%)頑固性腹痛，化療后逐漸減輕。

2.2.8 肌電圖特征 14例 (70.0%)行肌電圖檢查，13例(90.9%)神經源性改變，1例 (9.1%)混合性改變，其中8例 (57.1%)為神經根并周圍神經病變。

2.3 治療及轉歸 VAD(長春新堿、阿霉素和地塞米松)方案+沙利度胺治療7例 (35.0%)，單純激素治療5例(25.0%)，激素+環磷酰胺治療4例 (20.0%)，MD(馬法蘭和地塞米松)后干細胞移植1例 (5.0%)，VMD(長春新堿、米托蒽醌和地塞米松)方案 1例 (5.0%)，1例(5.0%)未治，1例 (5.0%)死亡。20例予以不同方案治療后短期內癥狀均有不同程度好轉，但17例 (85.0%)患者隨訪時間較短，長期預后仍待進一步評價，其中2例VAD方案+沙利度胺治療的患者，1例隨訪1年癥狀明顯好轉，1例隨訪4年癥狀完全消失。2例激素+環磷酰胺治療的患者，隨訪2年中均反復發作。1例MD方案及干細胞移植后癥狀明顯好轉，但伴發嚴重三系減少。1例因心包積液突發心搏驟停。

3 討論

POEMS綜合征是一種累及多系統的罕見疾病，臨床表現較復雜，首發癥狀多樣，易誤診。本組誤診率高達95.0%，與Kulkarni等［2］報道90%(26/29)的病例初始誤診為慢性格林巴利綜合征不同，本組僅為40.0%(8/20)，并且均以神經癥狀為首發，且病程中神經病變均較嚴重。另外，本組30.0%(6/20)的患者誤診為內分泌疾病，并且病程中甲狀腺功能低下發病率高達70.0%。其余由于首發癥狀不同而就診于不同科室，導致誤診為多種內科疾病，引起嚴重后果，因此正確診斷很關鍵，因為治療及預后完全不同，并且POEMS綜合征還是潛在致死性疾病，故對于臨床上疑診為POEMS綜合征的患者，應進行系統詳細的體格檢查和適當實驗室檢查以達到早期診斷。就我們經驗而言，誤診率較高的原因可能有:(1)POEMS綜合征臨床上屬于少見病及疑難病，可累及多個系統，且多系統受累并非同時發生，故給臨床診斷帶來較大困難。(2)對于單個患者來說可能以某個系統受累為主要表現，遂就診于相應科室，而忽視了其他系統病變的存在，如周圍神經病變為其主要表現，且具有蛋白細胞分離現象，故絕大多數就診于神經科患者誤診為格林巴利綜合征。(3)POEMS綜合征是一種逐漸發展的疾病，可能首診醫師考慮到并進行了相關檢查結果，但因疾病處于早期發展階段，未發現陽性輔助檢查結果，故過早排除POEMS綜合征的診斷。(4)誤診多發生在基層醫院，因為基層醫院對該綜合征認識不足，且臨床工作中極少遇見，故導致基層醫院誤診率較高。

目前，POEMS綜合征病因及發病機制仍不清楚，據報道人類皰疹病毒8型 (HHV－8)感染可能在POEMS綜合征發病中起重要作用，但具體機制不明［3］。研究表明由漿細胞分泌過多的血管內皮細胞生長因子 (VEGF)可能導致了POEMS綜合征特征性癥狀，如多發性周圍神經病、臟器腫大、皮膚改變及水腫，而且發現POEMS綜合征患者的血VEGF水平顯著增高與疾病活動相符［4－5］。但內分泌異常與VEGF關系目前尚不清楚。新近報道VEGF與血小板數量比值較VEGF水平更能反映疾病活動程度［6］。Dogan 等［7］認為白介素 1β (IL －1β)、IL－6、腫瘤壞死因子α等前炎性細胞因子的過度表達可能在POEMS綜合征的發生中也具有關鍵作用。

POEMS綜合征診斷標準經過不斷修改，目前應用較廣的是由Dispenzieri等［1］于2003年提出的，需符合2項主要標準及至少1項次要標準。必須具備多發性周圍神經病及M蛋白。POEMS綜合征發病高峰期在50～60歲，男性多于女性，首發癥狀后新的臨床癥狀可在數年之后逐漸出現。POEMS綜合征最重要的臨床表現為進行性對稱性感覺運動多發性周圍神經病，患者均有周圍神經病，主要表現為無力麻木 (本組占90.0%)，疼痛較少見 (本組占10.0%)，逐漸出現遠端肢體無力并逐漸向近段發展。但在本組患者中高達50.0%的患者無明顯周圍神經病變主訴，僅肌電圖檢查確診。依據POEMS綜合征定義，患者有單克隆漿細胞增殖性疾病，但典型單克隆蛋白較少。如果沒有行免疫固定電泳，1/3的患者血清蛋白電泳陰性，并且在一個99例患者臨床分析中發現單克隆輕鏈均是λ型［1］。本組患者血清M蛋白陽性率高達90.0%，可能與免疫固定電泳高陽性率有關，我們推測免疫固定電泳高陽性率可能與高誤診率導致病情嚴重進展有關。另外，本組發現1例單克隆K輕鏈。患者如果具有硬化性骨病，病變處活檢可發現單克隆漿細胞增殖性病變，但是髂骨活檢可能發現不了單克隆漿胞浸潤，并且漿細胞數量一般較低，平均5%，本文僅1例＞10%，余均＜5%，因此骨髓常被描述為骨髓增殖性疾?。?］。POEMS綜合征還必須具備至少1個其他體征，如硬化性骨病、Castleman病、臟器腫大、水腫、胸腔或腹腔積液、內分泌異常、皮膚改變、視乳頭水腫［1］。Oehadian等［9］報道僅47%的POEMS綜合征患者有硬化性骨改變，51%的有硬化性和溶骨性混合性改變，而溶骨性改變僅占2%，但本組比例更少，僅為10.0%(2例)。POEMS綜合征常合并有多中心性Castlemen's病［3］。Dispenzieri等［8］總結 50% 的患者有臟器腫大，包括肝臟、脾臟及淋巴結腫大;內分泌異常包括糖尿病、陽痿、男性女乳癥、閉經、甲狀腺功能低下和腎上腺功能不全;50%～90%的患者有皮膚病變，包括色素沉著、多毛癥和皮膚血管瘤。大約1/3的患者有胸、腹腔積液，并且發現積液量增多與疾病嚴重程度有關，本組中1例死于大量心包積液。POEMS綜合征患者也可能發生動靜脈血栓、腦血管炎、肥厚性硬腦膜炎、雙側頸內動脈閉塞、淀粉樣變性、彌漫性腦白質水腫及視乳頭水腫［10］。

腎功能不全在POEMS綜合征中較為少見，具體機制仍不清楚。本組60.0%(12例)的患者β2微球蛋白增高，肌酐增高占20.0% (4例)，腎臟受累明顯高于以往文獻報道。Dursun等［3］報道POEMS綜合征腎損害組織病理學表現為腎小球病變和腎小動脈內膜炎樣病變，提示可能是動脈閉塞引起缺血所致。本組患者治療后腎功能逐漸好轉，說明治療原發病對改善腎功能有效。

目前本病沒有標準的治療方案，主要治療方案有:對于有或無5%骨髓單克隆漿細胞的孤立漿細胞瘤，應該首選放療，對單發病變或局部多發病變的患者予以放療，可促使50%的患者周圍神經癥狀明顯改善;激素對20%的患者在短期內有效;如果病變較廣泛，應首先考慮化療;丙種球蛋白及血漿置換無效［4］。最近有學者認為大劑量化療聯合自體血外周干細胞移植 (aPBSCT)為POEMS綜合征的有效治療方法，不僅明顯改善臨床癥狀，而且顯著減少VEGF水平。Dispenzieri等［11］報道16例患者經大劑量化療及aPBSCT治療后周圍神經病變出現戲劇性改善，至少82%的患者臟器腫大好轉，79%以上的患者血管外容量負荷過多癥狀改善，并且54%的患者皮膚病變和23%的患者內分泌異常好轉，但是應用aPBSCT應考慮全身條件，患者可能因移植并發癥死亡。本組1例化療后自體干細胞移植后癥狀明顯好轉，然后出現明顯三系減少?；赩EGF發病機制的理論，已有應用抗VEGF抗體貝伐單抗成功治療POEMS綜合征的報道，但大樣本療效仍需進一步觀察［12］。如果治療有效，全身癥狀及皮膚病變一般先于神經癥狀恢復，全身癥狀1個月內開始改善，神經癥狀于3～6個月內逐漸改善，半數生存期接近14年，最常見死亡原因為心肺功能衰竭、進行性營養不良癥、感染及腎衰竭［13］。

POEMS綜合征是一種較為少見的多系統受累疾病，臨床表現復雜多樣，臨床醫生應加深認識，對可疑患者應總體把握，及時進行必要檢查，盡早明確診斷，從而改善患者預后。

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