肝豆狀核變性診療體會

王蘭舟

肝豆狀核變性(wilson's病，簡稱WD)為常染色體陰性遺傳病，是由ATP7B基因突變導致機體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現的綜合征。其發病率約3/10000，以兒童和青少年為主，是常見的遺傳性肝病之一。

1 臨床表現

患者年齡多在5～40歲，臨床表現多樣，以肝病、神經精神癥狀、角膜k-f環、血清銅藍蛋白降低為主，少數可以出現內分泌和血液系統癥狀等。近一半的肝豆狀核變性(wilson's病)患者臨床表現不典型，需借助病理和基因診斷等實驗室檢查來確診。

1.1 肝病表現 患者可出現慢性肝炎、代償或失代償肝硬化的表現，也可出現脾大而肝硬化并不明顯，也可出現無癥狀肝炎或急性肝功能衰竭，并可合并急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭以及自身免疫性肝病。因肝豆狀核變性(wilson's病)可出現血清免疫球蛋白升高及非特異性自身抗體，對于兒童自身免疫性肝炎或對治療不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考慮 WD 的可能［1］。

1.2 神經精神癥狀 神經精神癥狀多發生在30～40歲，有肝病表現之后。主要表現為震顫，發音困難、肌張力異常、肌強直，轉移性吞咽困難，誤吸;邊緣性頭痛、抑郁、焦慮，甚至精神分裂癥;少數在兒童期即可表現出行為改變、學習成績下降、不能做手眼協調較高的動作、字跡潦草或出現帕金森氏小寫癥。

1.3 角膜K-F環 角膜K-F環為銅沉積在角膜的周圍緣形成的金黃色或褐色的色素環，明顯的肉眼可見，用裂隙燈檢查可看得更清楚。大部分WD患者用裂隙燈可發現K-F環，但角膜K-F環并非WD所特有，慢性膽質淤積性肝炎及新生兒膽質淤積也可出現，但這些疾病很容易從臨床表現上與WD相鑒別。以肝臟病變為主要表現的WD患者中僅有44-62%出現角膜K-F環［2］，有神經癥狀的WD患者95%可檢測到角膜K-F環。如色素沉積在晶狀體囊壁時還可出現向日葵樣白內障。

1.4 肝外表現 WD患者還可同時伴有氨基酸尿和腎結石等腎臟疾病;骨質酥松和關節疾病;心肌病、胰腺炎、不育癥、習慣性流產等

2 實驗室檢查

2.1 肝功能 隨著年齡的增長，WD患者可出現血清ALT酶輕度升高，ALT的水平并不能反應其肝臟病變的嚴重程度

2.2 血清CPN 血清CPN是由肝臟合成、分子量約為132ku的一種急性期反應蛋白。CPN是血銅的主要載體，正常情況下，90%的血銅由CPN攜帶。血CPN＜50 mg/L是診斷WD的有力證據，輕、中度真高的患者則需進一步分析。血CPN正常不能排除WD［3］。腎病和腸道營養不良、終末期肝病、銅缺乏癥及CPN基因突變所致的CPN缺乏癥也可導致CPN降低;急性炎癥和高雌激素水平(如妊娠、口服避孕藥等)均可引起CPN的升高。

2.3 尿銅 所有WD患者均應進行24 h尿銅檢測。一般WD 患者24 h尿銅 ＞100 μg，如發現 24 h 尿銅 ＞40 μg，則提示WD可能，需進一步檢查確診。24 h尿銅＜100 μg的疑似患者可考慮行青霉胺試驗。如口服500 mg青霉胺12 h后尿銅＞1600 μg/24 h，則支持WD的診斷。該試驗主要用于患兒的診斷，在成年人起意義還不明確。

2.4 其他檢查還有血清銅、放射銅、肝活檢、神經病學和頭顱影像學檢查、基因診斷等。

3 特殊病例的診斷

在急性肝功能衰竭時，許多用于WD診斷的實驗室指標都不能有效區分WD導致的肝功能衰竭與病毒性肝炎或中毒導致的急性肝功能衰竭。大部分WD導致的急性肝功能衰竭有下列臨床表現:①Coombs陰性的溶血性貧血，常伴有急性血管內溶血的特征。②對維生素k治療無效的凝血障礙。③迅速進展至腎功能衰竭。④轉氨酶增高相對較低(一般遠低于2000IU/L)。⑤血堿性磷酸酶(AKP)正常或明顯降低(一般 ＜40IU/L)。⑥男女比例為 2∶1［4］。

AASLD推薦意見:①對所有自身免疫性肝炎表現的患者均應進行WD的篩查。②對所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或對標準皮質激素治療不敏感的患者均應進行WD篩查。③對有非酒精性脂肪肝改變的患者均應考慮WD的可能。②對任何伴有Coombs陰性的血管內溶血、血清轉氨酶輕至中度升高或血清AKP(IU/L)/血清總膽紅素(mg/dl)比值＜2的急性肝功能衰竭患者均應高度懷疑WD;㈤對任何新確診的WD患者的直系親屬均應進行WD的篩查［5］。

4 治療

一旦診斷為WD的患者無論有無臨床癥狀或有疾病活動表現均應進行治療。對于有臨床癥狀或疾病活動表現的WD患者，初始治療可選銅螯合劑，一般在初始治療2～6月后，臨床癥狀和生化指標就會穩定，病情穩定的患者可使用低劑量的螯合劑進行維持治療或改用鋅劑維持治療;對通過篩查確診的無癥狀或前癥狀期患者，可選用任何一種螯合劑或鋅劑治療。對于＜3歲的兒童推薦使用鋅劑;對于妊娠的WD患者整個妊娠期間均需維持治療，如應用鋅劑治療，整個妊娠期間均不需更改劑量，但如用螯合劑治療，則應將藥物劑量降至最小必須劑量，特別是妊娠后3個月，以利于剖宮產的愈合，一般妊娠期間用量較妊娠前減少25%～50%。服用青霉胺治療的孕婦應避免母乳喂養，因青霉胺進入乳汁可對嬰兒造成損害。

4.1 青霉胺 青霉胺為銅離子螯合劑，是第一個用于WD治療的口服藥物，主要促進尿銅的排泄，在WD患者體內也可起到金屬硫蛋白的作用。一般用藥2～6個月后，患者的肝病臨床癥狀如黃疸及腹水就會好轉，但如要獲得進一步的緩解可能需1年左右的治療。如果患者依從性差，則將會導致肝病進行性加重，且常可在停藥后1～12個月發生肝衰竭，最終需肝移植治療或死亡。青霉胺的不良反應較多，早期過敏反應表現為發燒、皮疹、淋巴結腫大、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥及蛋白尿，多發生于用藥的1～3周，一旦出現早期過敏反應應立即停藥。后期不良反應有腎毒性表現，通常為蛋白尿或尿中出現其他細胞成分;狼瘡樣綜合征(血尿、蛋白尿、抗核抗體陽性)、皮膚毒性(如皮膚衰老表現，匐行穿孔性彈性組織變性、天皰瘡或天皰瘡樣皮損、扁平苔癬)、口腔潰瘍或口腔炎等。從小劑量逐步加量給藥法可提高患者對青霉胺的耐受性，一般起始用藥量為250～500 mg/d，分2～4次給藥，然后每4～7 d加量250 mg，直到最大劑量(1000～1500 mg/d)。維持治療劑量為750～1000 mg/d，分2次給藥。小兒給藥一般按20 mg/(kg/d)計算，總量不超過250 mg，分2～3次給藥。因食物會抑制青霉胺的吸收，一般飯前1 h或飯后2 h服藥。青霉胺初始治療的另一個特征是血CPN降低。隨著療程的延長學CPN可保持較低水平，也可增加。

4.2 曲恩汀 曲恩汀可有效治療WD，特別是那些對青霉胺治療不耐受或不適宜青霉胺治療的患者［6］或以肝硬化失代償起病的患者，也有曲恩汀治療后出現神經系統癥狀加重的報道，但發生率較青霉胺低。曲恩汀用量一般為750～1500 mg/d，分2～3次給藥;維持治療一般用量為750 mg/d或1000 mg/d，小兒用量按20 mg/(kg/d)計算，總量不超過250 mg/d，分2～3次給藥。一般應在飯前1 h或飯后2 h服藥。使尿銅維持在200 ～500 μg/d。

4.3 鋅劑 鋅劑治療WD的藥理機制不同于青霉胺和曲恩汀，主要是干擾銅離子在胃腸道的吸收。鋅可誘導腸上皮細胞合成金屬硫鐵蛋白(一種內源性的金屬離子螯合劑)。因為金屬硫鐵蛋白對銅離子的親和力高于鋅離子，因此金屬硫鐵蛋白與銅離子結合，沉積腸上皮細胞內，而不進入門靜脈系統。這種被金屬硫鐵蛋白結合的銅不能夠被吸收入血，最終隨著腸道腸上皮細胞脫落、排出體外。另外，鋅也可誘導肝細胞合成金屬硫鐵蛋白，減輕銅離子對肝細胞的毒性。鋅劑的不良反應非常少，主要就是對胃有一定刺激作用，一般用于維持治療或無癥狀的初始患者。其療效與青霉胺不相上下，也可用于與青霉胺或曲恩汀的聯合治療。

對于大齡兒童或成人一般用量為:150 mg/d，分3次給藥;如特殊情況不能3次/d給藥時，至少要保證2次/d給藥。對于＜50 kg體重的兒童用量為75 mg/d，對于＜5歲的小兒目前還沒有確定用藥劑量;在用餐時間服藥的患者應適當加大劑量。

有效的藥物治療應從臨床轉歸、生化指標的改善及24 h尿銅、血清非CPN結合銅來綜合評估，其他的藥物還有維生素E，四硫鉬酸銨等。

4.3.1 飲食 應避免高銅飲食，如貝類水生動物、堅果、巧克力、蘑菇、動物內臟等，低銅飲食可延緩WD患者的發病年齡，有利于對疾病進展的控制，但不建議將飲食控制作為唯一治療手段。飲用水應避免使用銅管輸水或含銅容器的存水，如水質含銅較高，則可使用飲水純化系統去銅;也要避免使用銅質餐具。［7］

4.3.2 肝移植 對任何WD所致急性肝功能衰竭的患者或對銅離子螯合劑治療無效的失代償期肝硬化WD患者均應考慮肝移植治療和評估。

5 治療監測

除肝移植外，所有WD的治療都是終生維持不間斷的。治療監測非常重要，常規隨訪監測包括血清銅、血清CPN、肝生化指標、全血細胞計數、尿液分析(特別是螯合劑治療的患者)、定期體檢至少每年2次。接受螯合劑治療的患者無論治療的療程有多長，均應進行全血細胞計數和尿液分析。24 h尿銅排泄量至少每年檢測1次，如患者的依從性差或劑量調整時則需更加頻繁的監測。血清非CPN結合銅的檢測可用于治療過度或患者依從性的評估。

［1］Mikiewicz P，Saksena s，Hubscher SG，et al.Wilson，s disease with superimposed autoimmune features:report of two cases and review.J Gastroenterol Hepatol，2000，15(5):570-574.

［2］Merle U，Schaefer M，Ferenci P，et al.Clinical presentation，diagnosis and long term outcome of Wilson，s disease:a cohort study.Gut，2007，56(1):115-120.

［3］李新華，張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件，2009，8(2).

［4］Ferlan-Marolt V，Stepec S.Fulminant Wilsonant hepatitis unmasked by disease progression:report of a case and review of the literature.Dig Dis Sci，1999，44(5):1054-1058.

［5］Roberts EA，Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update.hepatology，2008，47(6):2089-2111.

［6］Borthwick TR，Benson GD，Schugar HJ.Copper chelating agents.A comparison of cupruretic responses to various tetramines and D-penicillamine.J Lab Clin Med，1980，95(4):575-580.

［7］李新華，張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件，2009，8(2).