乳腺癌干細胞研究進展

白敬超，張瑾

乳腺癌干細胞研究進展

白敬超，張瑾

乳腺癌是嚴重威脅世界女性健康的主要腫瘤之一。近年研究發現，乳腺癌的復發及轉移與一小群具有干細胞特性的乳腺癌干細胞相關，這群腫瘤干細胞具有自我更新、化療抵抗性、放療抵抗性的特點，并最終導致腫瘤的復發及轉移。因此，對于乳腺癌干細胞的自我更新與分化的分子機制的研究顯得尤為重要。本文對近年來乳腺癌干細胞特性、相關信號通路及變異基因方面的相關研究成果進行簡要闡述。

乳腺腫瘤;干細胞;復發;腫瘤轉移

乳腺癌是世界女性癌癥患者的首要死亡原因，2008年乳腺癌患者占新診斷癌癥病例的23%(約1 380 000例)和癌癥總死亡率的13%(約458 400例)［1］，據統計，癌癥患病人數將由2008年的1 270萬增長至2030年的2 220萬［2］，意味著乳腺癌患病人數也將大幅增加。目前乳腺癌治療的失敗大部分歸咎于疾病的復發和轉移，近年來研究表明可能是由于對傳統治療具有抵抗性的乳腺癌干細胞的存在所導致［3］。這些乳腺癌干細胞的生物學特性、信號傳導通路、相關基因變異以及對放、化療抵抗性的機制仍然不完全清楚，而這些方面對于延長乳腺癌患者無病生存期極其重要。

1 乳腺癌干細胞的發現、起源與分離培養

1.1 乳腺癌干細胞的發現干細胞的發現已有幾十年的歷史，但是腫瘤干細胞存在的確切證據卻在1997年才被Bonnet等［4］在白血病的相關研究中發現。隨后的研究發現，腫瘤干細胞廣泛存在于實體瘤中。乳腺癌干細胞于2003年首次被發現，具有ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)標志的200個乳腺癌細胞就可以在非肥胖糖尿病/重癥聯合免疫缺陷(no obese diabetic/severe combined immunodeficiency，NOD/SCID)小鼠體內形成腫瘤，與此相反，成千上萬的其他細胞不能在小鼠體內形成腫瘤［5］，這群細胞被認定為乳腺癌干細胞。

1.2 乳腺癌干細胞的起源關于乳腺癌干細胞的起源問題，直到現在仍存在爭議。總的來說存在兩種猜想，一種是乳腺癌干細胞可能起源于成人干細胞［5］，這是基于成人乳腺干細胞擁有很長的生存周期，容易遭受致瘤性打擊并積累基因的突變，且具有自我更新能力和無限的分裂能力，這與乳腺癌干細胞相似。

另外一種學說認為，腫瘤干細胞可能是非干性腫瘤細胞經歷了上皮間質轉換(epithelial－to－mesenchymal transition，EMT)而獲得運動能力、侵襲能力及自我更新能力后轉化而來。有實驗證明，乳腺癌細胞通過EMT具有了乳腺癌干細胞的特征，表現為CD+44CD－24細胞的富集與乳腺微球(mammosphere)的增多，同時，乳腺癌干細胞的某些表面標志物與EMT相關［6］。

隨著研究的深入，又有證據發現乳腺癌非干性細胞可以自發地轉化成干性細胞［7］。最近的研究發現，接受放射治療的非干性乳腺癌細胞可以轉化成具有干性的乳腺癌干細胞，這種轉化來的乳腺癌干細胞被稱為乳腺癌誘導干細胞(induced BCSCs)［8］。Conley等［9］證實，舒尼替尼在體外可以增加乳腺癌干細胞的數量，而與沒有接受舒尼替尼處理的對照組相比，舒尼替尼確實可以抑制腫瘤的增長，乳腺癌干細胞數量的增加解釋了為什么接受舒尼替尼治療的患者在總生存期上獲益有限。

1.3 乳腺癌干細胞的分離培養現階段關于乳腺癌干細胞的研究主要利用細胞表面抗原分選乳腺癌干細胞。繼ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)被認定為乳腺癌干細胞的特異性的識別標志后，Ginestier等［10］發現，乙醛脫氫酶1(ALDH1)也是乳腺癌干細胞的一種表面標志，500個ALDH1陽性的乳腺癌細胞就可以在NOD/SCID小鼠體內成瘤，而ALDH1陰性的乳腺癌細胞即使50 000個也不能在體內成瘤。他們還發現，ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)與ALDH1陽性同時標記的乳腺癌細胞低達20個就可以在小鼠體內形成腫瘤。

Dontu等［11］發現在特殊的培養體系中乳腺癌干細胞可以懸浮生長，由1個乳腺癌干細胞產生出球型的細胞群，乳腺微球的培養是用來富集乳腺癌干細胞的傳統方法。然而最近的研究發現，形成乳腺微球的細胞確實能富集表型為CD44(+)CD24(－/low)的腫瘤干細胞，但是在其成瘤與放療抵抗能力卻有所下降［12］，這表明乳腺微球中的細胞既有BCSCs也存在其分化的子代細胞，也從側面反映了乳腺癌干細胞生存的微環境具有特殊性，需要進一步研究。近年來的流式細胞技術的興起讓乳腺癌干細胞的分選更加簡易和精準，通過標記乳腺癌細胞表面的ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)或ALDH1(+)而篩選乳腺癌干細胞，為乳腺癌干細胞的深入研究奠定了基礎。

2 乳腺癌干細胞的生物學特性

2.1 自我更新能力與分化乳腺癌干細胞具有自我更新的能力和分化產生各種表型乳腺癌細胞的潛能。PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)敲除的MCF－7和SUM－159乳腺癌細胞系能夠誘導活化蛋白激酶B(Akt)，從而使乳腺微球的形成增加和ALDH陽性的乳腺癌干細胞的增多，這說明Akt調控了乳腺癌干細胞的自我更新［13］。此外，活化的Akt能磷酸化糖原合成酶激酶3β(GSK3β)從而活化Wnt信號通路，Wnt信號通路能夠調控維持乳腺癌干細胞的自我更新［14］。乳腺癌干細胞的另一個特性就是可以分化產生非干性乳腺癌細胞。白介素6(IL－6)可以促進乳腺癌干細胞產生非干性細胞［15］，提示細胞因子微環境參與了乳腺癌干細胞的調控。全反式維甲酸能夠減少乳腺微球的形成，而且能夠誘導非干性乳腺癌細胞基因的表達并下調參與乳腺癌細胞自我更新過程的一些通路，如多梳蛋白EZH2信號網絡、Wnt信號通路、Akt－βcatenin信號通路［16］。這些結果表明，全反式維甲酸或其他類似藥物可能成為促進乳腺癌干細胞分化的新型化療藥物。

2.2 化療抵抗性化療作為治療腫瘤的傳統方法對于快速分裂細胞作用顯著，然而乳腺癌再次復發后補救化療措施通常效果不盡如人意。研究證明，經活檢病理證實為乳腺癌的108例患者，接受包括紫杉醇、5－氟尿嘧啶、阿霉素和環磷酰胺的新輔助化療后進行乳腺切除，這些患者癌組織中乳腺癌干細胞的數量明顯增加［17］。乳腺癌干細胞對化療藥物的內在抵抗性可能是由于乳腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistance protein，BRCP)的存在，它能夠將化療藥物、毒素、核酸片段等轉移出細胞外［18］。因此，針對BRCP的抑制劑可能成為殺死乳腺癌干細胞的潛在靶點。

2.3 放療抵抗性乳腺癌干細胞對傳統劑量的放射治療具有抵抗性。200～400 cGy的放射劑量能夠富集乳腺癌干細胞，而當放射劑量增加到600 cGy的時候，乳腺癌干細胞的數量開始下降，但是仍然高于沒有接受放射治療的對照組。這種放療抵抗性可能與Wnt信號通路的活化有關，因為放療后的乳腺癌干細胞中高表達β－catenin蛋白［19］。在接受放射處理后，乳腺癌干細胞不僅DNA損傷少于乳腺癌非干性細胞，而且氧自由基的水平也較非干性細胞降低。除此之外，合成谷胱甘肽的相關基因的表達也有所增加，這提示乳腺癌干細胞中存在通過清除氧自由基而發揮作用的高效DNA損傷修復機制。暴露于丁硫氨酸亞砜亞胺(一種谷胱甘肽的清除劑)的乳腺癌干細胞對于放射線的抵抗力下降［20］。乳腺癌干細胞放療抵抗性的機制十分復雜，需要更多深入的研究。

3 乳腺癌干細胞的信號通路

研究發現，Hedgehog(Hh)信號通路、Notch信號通路和Wnt/β－catenin信號通路與乳腺癌干細胞的生長、分化和自我更新有密切關系，這與正常干細胞的特性具有相似性，但是乳腺癌干細胞的這些信號通路是不受正常調控。這些信號通路的阻斷可能成為以后靶向治療乳腺癌干細胞的潛在靶點。

3.1 Hh信號通路Hh信號通路在進化過程中極為保守。如果沒有Hh配體的結合，受體Patched(Ptch1和Ptch2)抑制Smo蛋白進而抑制Gli蛋白的活性;當Hh配體與受體Patched結合后，Smo的抑制被解除，并能活化Fused蛋白，Smo與Fused蛋白共同穩定活化Gli蛋白，促使其轉移到核內并與基因結合，促進靶基因如CYCD1、C－myc、EGF(epidermal growth factor)等的表達。這些基因多數參與細胞增殖、細胞周期的相關調控等，具有抗凋亡的作用。乳腺癌干細胞中高表達Ptch1、Gli1和Gli2，這表明Hh通路在乳腺癌干細胞的調控中發揮重要作用，阻斷Gli1蛋白能夠減少乳腺癌干細胞的增殖［21］。

3.2 Notch信號通路在乳腺組織中有4種Notch的受體和5種配體。配體受體結合后通過胞外ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族的金屬蛋白酶使Notch受體胞外部分斷裂，繼而通過γsecretase presenilin complex裂解其跨膜部分，第2次裂解使得Notch受體的胞內結構域(intracellular domain of Notch，NIC)能夠轉移定位到核內轉錄復合體上從而作用于Notch通路的靶基因，促進其轉錄。與未經處理的對照組細胞相比，暴露于γ分泌酶抑制(inhibitor of γ－secretase，GSI/MRK－003)的乳腺癌細胞乳腺微球的形成明顯減少，進一步的試驗也證明經過MRK－003處理的乳腺微球中的細胞在小鼠體內成瘤的能力降低［22］。這說明抑制了Notch通路的乳腺癌干細胞喪失了自我更新分化的能力。從乳腺癌細胞系中分離出的ESA+/CD+44/CD－24的乳腺癌干細胞在阻斷其Notch 4受體后形成乳腺微球的能力顯著下降，且在體內完全喪失成瘤能力;而Notch 1受體敲除的的乳腺癌干細胞在小鼠體內雖然能夠形成腫瘤，但這些腫瘤細胞的生長分數和數量明顯降低。這說明Notch 4受體可能作用于乳腺癌干細胞干性維持和自我更新，而Notch 1受體則影響乳腺癌干細胞的生長分化［23］。

3.3 Wnt/β－catenin信號通路經典的Wnt/β－catenin信號通路包括19中Wnt配體、10種Fzd受體和2種輔助受體Lrp 5和Lrp 6。當受體和配體結合后，召集胞內Dvl蛋白，Dvl蛋白能抑制Gsk3β(glycogen synthase kinase 3β)、Ck1α(casein kinase 1α)和Apc(adenomatous polyposis coli)復合體，后者能夠降解β－catenin。Wnt通路的激活能夠穩定并增加胞內的β－catenin，使得β－catenin能進入細胞核并結合到靶基因上，促進相關目的基因如C－myc、CYCD1等的表達。經典的Wnt通路能夠保持乳腺癌干細胞的自我更新和未分化狀態，在乳腺癌干細胞中β－catenin的含量較乳腺癌細胞明顯增多。

4 乳腺癌干細胞干性相關基因

關于乳腺癌相關基因的研究已經有很多年的歷史了，如p53、BRCA1、C－myc和Bmi－1等，隨著乳腺癌干細胞的發現，研究人員開始重新認識這些經典基因在乳腺癌干細胞的生長調控中發揮的重要作用。

4.1 p53 基因p53是位于17p13.1的抑癌基因，在細胞周期調控方面與保持細胞核基因的穩定性方面發揮重要作用，被稱為“基因衛士”。有研究發現，p53通過調整干細胞的內環境穩態從而在干細胞的分裂和基因修復方面發揮抑癌作用，涉及的機制包括抑制干細胞的自我更新、對稱分裂，并抑制體細胞或起始細胞與干細胞的融合和基因重排［24］。在乳腺干細胞中，p53調控細胞的分裂極性，p53發生突變的乳腺干細胞會獲得與乳腺癌干細胞類似的自我更新能力，而且突變干細胞的數量在p53缺失的癌前乳腺腺體中逐漸增多。如果用藥物作用使p53的活性恢復，那么在乳腺癌干細胞的非對稱分裂就會逆轉而且腫瘤的生長也會被抑制［25］。p53基因突變后不僅抑癌作用消失，突變型的p53基因反而會通過促進甲戌醛酸的代謝來促進乳腺癌干細胞的自我更新和分化，而這一新發現，為接下來乳腺癌干細胞的靶向治療提供了新的靶點［26－27］。

4.2 C－mycmyc基因位于人的8號染色體，在伯基特淋巴瘤患者體內發現，且能調控人體15%的基因的表達。在缺氧環境下，正常的myc可以被缺氧誘導因子(hypoxia－inducible factor，HIF－1)所抑制，然而突變的myc可以與缺氧誘導因子協同促進調控糖代謝分解的基因的表達，從而促進腫瘤的生長分化。myc基因通過調控miR－9(miR－9可以調控E鈣黏蛋白)和反式激活與Bim－1從而調控腫瘤細胞的EMT過程和轉移［28］。C－myc在乳腺癌中與EMT的啟動具有密切關系［29］，且C－myc是調控乳腺癌干細胞生長分化的Wnt通路的靶基因，因此對于乳腺癌干細胞的生物學行為具有密切關系。

4.3 BRCA1BRCA1首次發現于1990年，與轉錄調控、DNA雙鏈的斷裂修復、保持基因組的完整性、細胞周期檢查位點調控及染色體結構等有著密切關系，是重要的抑癌基因，它的缺失與乳腺癌(尤其是遺傳性乳腺癌)和卵巢癌的發生密切相關。BRCA1與BRCA2在胚胎的發育過程中發揮重要作用。攜帶BRCA1缺失突變的乳腺上皮細胞在乳腺癌發生前就會出現干細胞的突變，研究表明，這與轉錄抑制子Slug的突變表達有關，Slug的表達與腫瘤轉化前后乳腺癌中basal－like表型的增加有關［30］。與未發生BRCA1缺失突變的乳腺癌組織相比，在BRCA1缺失的乳腺癌組織中，ALDH1的表達明顯上調，提示乳腺癌干細胞的數量增多，這與家族性乳腺癌發病年齡早且預后差等特點相符［31］。BRCA1基因調控乳腺癌干細胞的具體機制有待進一步研究。

4.4 Bmi－1Bmi－1基因是多梳蛋白家族成員，在正常細胞和干細胞的增殖調控中尤其在細胞周期、細胞永生化和衰老方面發揮重要作用。在許多腫瘤細胞中，Bmi－1的水平是上調的，這與臨床分期及預后不良有密切關系。Bmi－1通過介導Hh信號通路促進乳腺微球的形成從而增加乳腺癌干細胞的自我更新。研究發現，Bmi－1在乳腺癌干細胞的化療抵抗性方面發揮重要作用［32］，因此，針對Bmi－1的靶向治療可能為乳腺癌患者帶來福音。Bommi等［33］發現，組蛋白去乙酰化酶抑制物如丁酸鈉和丙戊酸能夠通過影響轉錄過程從而顯著降低乳腺癌細胞中的Bmi－1蛋白的表達。此外，青蒿素也能抑制Bmi－1蛋白的表達［34］。

5 結語

乳腺癌干細胞的發現已經對傳統的治療方式提出了嚴峻的挑戰，研發針對乳腺癌干細胞的靶向藥物勢在必行。近年來，乳腺癌干細胞的研究熱點一直集中于其特異的異常信號通路與干性相關基因的研究。乳腺癌干細胞與乳腺干細胞在自我更新、無限增殖的潛能等方面具有相似性，所以調控干細胞的Wnt、Hh和Notch通路在乳腺癌干細胞的調控中也發揮重要作用，這些通路作用下的靶基因或交互通路作用下的基因如C－myc、p53、BRCA1等也同這些通路一樣成為治療乳腺癌干細胞的潛在靶點。同時，一些干性基因如Bmi－1等的發現也為根除乳腺癌干細胞徹底治愈乳腺癌提供了希望。只是這些研究還處于試驗階段，要應用于臨床可能還需要很長一段時間，但是這仍然是醫務人員努力的方向。

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Progress of Research on Breast Cancer Stem Cells

BAI Jing－chao，ZHANG Jin．Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of the Ministry of Education，Key Laboratory of Tumor Prevention and Therapy of Tianjin，the Third Department of Breast Cancer，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China

Breast cancer has been one of the biggest threats to women all over the world．Recent studies showed that relapse of breast cancer is related to a small group of cells defined as breast cancer stem cells(BCSCs)，which feature in selfrenewal，chemo－resistance and radio－resistance，and can induce relapse and metastasis of breast cancer．Therefore，it is of great importance to understand the molecular mechanisms that regulate BCSCs'self－renewal and differentiation．This paper explains briefly on recent researches focused on breast cancer stem cells'characteristics，related signaling pathways and gene mutations．

Breast neoplasms;Stem cells;Recurrence;Neoplasm metastasis

R 737.9

A

1007－9572(2012)12－4147－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.073

300060天津市，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺三科

張瑾，300060天津市，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺三科;E－mail:davidz9132002@yahoo.com

2012－08－21;

2012－11－10)

(本文編輯:陳素芳)