膿毒性休克患者血管外肺水及炎癥因子水平的動態變化

梁道業 馬春林 (廣西中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科，廣西 南寧 530023)

膿毒性休克患者血管外肺水及炎癥因子水平的動態變化

梁道業 馬春林 (廣西中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科，廣西 南寧 530023)

目的 觀察膿毒性休克患者血管外肺水及炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-8水平的動態變化，探討影響膿毒性休克病情判斷及預后的可能因素。方法 將46例膿毒性休克患者根據病情轉歸分為存活組及死亡組，存活組32例，死亡組14例。并選擇同期類似病種無休克患者6例為對照組。分別于診斷即刻、12、24、36、48 h測定各組患者血管外肺水指數(EVLWI)、肺血管通透指數(PVPI)及炎癥因子TNF-α、IL-8水平的動態變化。結果 與對照組相比，膿毒性休克患者的EVLWI、PVPI及TNF-α、IL-8水平均明顯升高(P＜0.01);與存活組相比，隨時間推移，死亡組患者的EVLWI、PVPI及TNF-α、IL-8水平進行性增高(P＜0.01);雖然存活組患者的EVLWI、PVPI及TNF-α、IL-8水平在病程中一度升高，隨病情好轉而逐步下降。EVLWI、PVPI與TNF-α、IL-8水平呈明顯的正相關(P＜0.01)。結論 膿毒性休克患者隨病情進展，血管外肺水及炎癥因子TNF-α、IL-8水平進行性增高，監測EVLWI、PVPI與TNF-α、IL-8水平或許可以評估膿毒性休克患者的預后。

膿毒性休克;血管外肺水;炎癥因子

嚴重膿毒血癥或膿毒性休克患者在病程當中，隨著病情進展，由于全身炎癥反應綜合征(SIRS)，會導致急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。同時有研究表明，血管外肺水的高低與膿毒性休克(危重病患者)患者的預后密切相關〔1〕;血漿 TNF-α、IL-8 參與了眾多因素引起的 ALI/ARDS〔2〕。對于膿毒性休克患者病程當中，血管外肺水和炎癥因子的動態變化以及它們相互間的關系少見報道，故本文在這方面開展相關研究工作，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年6月至2011年6月收住我院ICU科診斷為膿毒性休克的46例患者，男29例，女17例;年齡(59.46±6.50)歲;APACHEⅡ評分(22.7±6.5)分。膿毒性休克診斷標準:臨床上有明確的感染;有SIRS的存在;收縮壓低于90 mmHg或較原基礎值下降的幅度超過40 mmHg至少1 h或血壓依賴輸液或藥物維持;有組織灌注不良的表現:如少尿(＜30 ml/h)超過1 h或有急性神志障礙。按治療轉歸結果分為存活組(32例)與死亡組(14例)，并選擇同期類似病種無休克患者6例為對照組，年齡和體重等與休克患者比較差異無統計學意義。

1.2 血管外肺水的測定 所有患者診斷后均于右鎖骨下靜脈置入深靜脈導管(7.5FR，雙腔導管，Arrow公司，美國)，右側股動脈置入PiCCO動脈溫度壓力導管(PV2014L16，Pulsion公司，德國);并連接至PiCCO監測儀測定EVLWI及PVPI。分別于診斷即刻、12、24、36、48 h 測定并記錄上述指標。

1.3 血漿 TNF-α、IL-8的測定 分別于診斷即刻、12、24、36、48 h抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心25 min，分離上清液置－20℃冰箱，ELISA法檢測血漿中TNF-α和IL-8水平。

2 結果

與對照組相比，膿毒性休克患者的EVLWI、PVPI及TNF-α、IL-8水平均明顯升高(P＜0.01);與存活組相比，隨時間推移，死亡組患者的 EVLWI、PVPI及 TNF-α、IL-8水平進行性增高(P＜0.01);雖然存活組患者的 EVLWI、PVPI及 TNF-α、IL-8 水平在病程中一度升高，但隨病情好轉而逐步下降。EVLWI、PVPI與 TNF-α、IL-8水平呈明顯的正相關(R分別為 0.983、0.980、0.975、0.968，均P＜0.01)。見表1。

表1 各組患者 EVLWI、PVPI、TNF-α、IL-8 比較(±s)

與對照組相比:1)P＜0.01;與存活組相比:2)P＜0.01

組別 時間 EVLWI PVPI TNF-α(ng/L)IL-8(ng/L)對照組0 h 3.23±1.76 2.01±0.34 19.8±7.5 9.4±2.7(n=6)12 h 4.59±1.22 1.80±0.63 17.4±6.8 8.6±1.6 24 h 5.05±0.89 1.76±0.58 16.9±6.6 10.1±2.4 36 h 3.56±1.52 2.17±0.60 17.1±9.2 8.8±3.2 48 h 4.49±0.99 2.07±0.86 18.5±8.7 10.3±3.4存活組 0 h 15.02±2.141)8.88±2.701)110.3±25.31)161.1±38.01)(n=32)12 h 16.58±3.871)7.53±1.421)118.9±36.51)159.4±46.31)24 h 12.83±2.361)6.60±0.891)109.7±27.81)133.6±27.11)36 h 10.74±1.701)5.34±0.57 89.5±33.71)112.0±42.61)48 h 7.92±2.30 4.83±1.02 75.4±45.21)98.8±35.81)死亡組 0 h 14.44±1.651)7.57±1.561)106.4±30.51)155.8±54.31)(n=14)12 h 15.90±2.311)7.90±0.721)112.9±47.51)158.4±44.11)24 h 17.50±2.692)9.64±1.122)122.2±31.3 169.7±40.22)36 h 18.26±2.442)10.36±1.752)135.6±29.92)187.5±51.42)48 h 20.78±2.492)12.79±2.632)157.4±0.072)201.2±38.72)

3 討論

嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者，體內存在著強烈的SIRS，由于大量致炎/促炎因子的瀑布樣釋放及相互作用，最終導致組織器官的功能損害甚至衰竭。作為擁有大量毛細微血管的肺臟，極易受到這些致炎/促炎因子的原發或繼發攻擊，引起毛細微血管通透性增加，導致血管內容物外滲至肺間質乃至肺泡腔內，從而引發ALI/ARDS。已有研究表明，機體 TNF-α、IL-8在炎癥介導的ALI/ARDS的發生、發展中扮演了重要的角色。TNF-α僅被認為是引起ALI最重要的細胞前炎性因子之一，其來源于巨噬細胞，是多種細胞分泌IL-6的強誘導物〔3〕，是一種多功能促炎因子，可以刺激內皮細胞產生內皮素及一氧化氮，還能刺激內皮細胞及白細胞產生黏附分子，使微循環中的白細胞黏附于內皮細胞，從而導致嚴重的微循環障礙。此外，它還能激活膜磷脂酶A2(PLA2)，從而阻止膜磷脂產生花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)，AA經脂氧化酶和環氧化酶作用生成白三烯、血栓素、前列腺素等炎癥介質，繼而引起各器官損害;PLA2進入血循環可致肺泡表面卵磷脂破壞，誘發ARDS〔4〕。TNF-α能促進中性粒細胞(PMN)的吞噬能力，促進PMN脫顆粒和釋放溶酶體，增強PMN呼吸爆發，產生大量脂質代謝產物，引起微血管舒縮異常和微血栓形成，加速ARDS的發展進程。

IL-8由中性粒細胞、淋巴細胞、上皮細胞、內皮細胞和肺巨噬細胞產生，是一種堿基-肝素結合性蛋白質，屬于CXC亞家族，具有很強的中性粒細胞趨化作用，可趨化中性粒細胞滲出到炎癥部位，參與趨化、激活中性粒細胞的全過程。IL-8尚有抑制中性粒細胞凋亡、延長中性粒細胞壽命的功能。在肺損傷中，IL-8可使肺組織中大量的中性粒細胞聚集，并與中性粒細胞表面的特異性受體結合導致白細胞發生變形反應、脫顆粒、呼吸爆發，釋放蛋白溶解酶和活性氧，引起炎癥反應，從而引起肺組織損傷。林棟棟等〔5〕通過建立大鼠重癥胰腺炎并發肺損傷模型，發現大鼠IL-8水平呈上升趨勢。

本研究結果表明，膿毒性休克患者血漿TNF-α、IL-8水平相對于對照組明顯升高，隨病情進展則進行性升高，而且在死亡患者更為明顯;隨病情好轉，兩者水平逐漸回落。以之相對應的則是 EVLWI、PVPI亦進行性升高，與血漿 TNF-α、IL-8水平呈明顯正相關，提示肺水的增加或許是炎癥反應持續乃至失控導致的結果。

國外研究發現，隨著血管外肺水的增加，膿毒性休克患者的預后則進行性惡化〔6〕。本研究也有類似結果，提示血管外肺水是預測患者預后很重要的因子。由于致病機制的不同，同樣是血管外肺水的增加，但分別由肺靜脈靜水壓增高(左心衰肺水腫)和膿毒性休克引起的(常見ARDS)的PiCCO血流動力學表現并不一致。前者主要是EVLWI升高，而PVPI則在正常范圍;膿毒性休克ARDS時，除了EVLWI升高外，PVPI也明顯增加。也正因為后者的炎癥反應強烈，導致肺臟的毛細微血管通透性增加，血漿內容物大量外滲填充肺泡組織，嚴重影響氧合的進行，相比于前者預后更為兇險，治療更為棘手〔7〕。

1 Kuzkov VV，Kirov MY，Sovershaev MA，et al.Extravascular lung water determined with single transpulmonary thermodilution correlates with the severity of sepsis-induced acute lung injury〔J〕.Crit Care Med，2006;34(6):1647-53.

2 Li BQ，Sun HC，Nie SN，et al.Effect of penehyclidine hydrochloride on patients with acute lung injury and its mechanisms〔J〕.China J Traumatol，2010;13(6):329-35.

3 Oliknwsky T，Wang ZQ，Dudhane A，et al.Two distinct path-ways of Human macrophage differentiation are mediated by interferon-γ and interleukin-10〔J〕.Immunology，2007;91(1):104-8.

4 Osman MO，Kristensen JU，Jacobsen NO，et al.A monoclonal anti-interleukin-8 antibody(WS-4)inhibits cytokin response and acute lung injury in experimental severe acute necrotising pancreatitis in rabbits〔J〕.Gut，2005;43(2):232-5.

5 林棟棟，孫家邦，李 非，等.IL-8、IL-10在大鼠急性胰腺炎并發肺損傷中的作用〔J〕.首都醫科大學學報，2005;26(2):194-6.

6 Szakmany T，Heigl P，Molnar Z，et al.Correlation between extravascular lung water and oxygenation in ALI/ARDS patients in septic shock:possible role in the development of atelectasis〔J〕?Anaesth Intensive Care，2004;32(2):196-201.

7 Ritter S，Rudiger A，Maggiorini M，et al.Transpulmonary thermodilutionderived cardiac function index identifies cardiac dysfunction in acute heart failure and septic patients:an observational study〔J〕.Crit Care，2009;13(4):133-6.

〔2011-04-22收稿 2011-09-12修回〕

(編輯 曹夢園)

R631.4

A

1005-9202(2012)17-3679-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.029

梁道業(1972-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事心血管危重癥及多器官衰竭的研究。