尿毒癥合并繼發性紅細胞增多癥1例報告

周 陽，尹金鳳，萬來彪

（南昌大學第四附屬醫院腎內科，南昌 330003）

1 病例資料

患者，男，53歲，因雙下肢浮腫9年，頭暈不適5年于2011年1月25日入南昌大學第四附屬醫院治療。

患者2002年診斷為“慢性腎小球腎炎 慢性腎功能衰竭，尿毒癥期”，予以維持性血液透析治療，每周3次。患者存在“腎性貧血”，予以葉酸、鐵片口服，促紅細胞生成素（EPO）皮下注射，間斷輸血等治療，貧血逐漸改善。患者自2006年初開始血紅蛋白水平達正常值，建議EPO減量。但患者依從性極差，拒絕更改治療方案。患者反復出現頭暈不適。2006年12月9日本院血常規提示:紅細胞5.44×1012L－1，血紅蛋白162g·L－1，紅細胞壓積0.6，白細胞及血小板正常。后反復查血紅蛋白高于正常值上限，平均為170g·L－1，診斷“繼發性紅細胞增多癥”。于2006年底停用葉酸、鐵片及EPO等。但患者血紅蛋白水平仍逐漸緩慢升高，最高達202g·L－1（2007年7月19日）。開始間斷性放血治療。每周放血約200mL，方能使血紅蛋白維持于正常值上限，且放血量有逐漸增加的趨勢，現每周需放血約250mL。患者1976年顱腦外傷后出現“繼發性癲”，長期服用苯妥英鈉片治療，但癥狀仍有反復發作，以血透時及透析后發作頻率增高，反復予以地西泮靜脈注射治療。

患者無高原旅居史，無煙酒嗜好，無遺傳病。體格檢查:發育正常，營養良好，醉酒面容。心肺腹未及明顯異常。輔助檢查:2011年1月31日南昌艾迪康臨床檢驗所測得血漿EPO水平為57.9U·L－1（參考值2.6～34U·L－1）。2011年1月25日血常規:紅細胞5.72×1012L－1，血紅蛋白171g·L－1，紅細胞壓積0.53。2011年1月26日胸片正常；腹部超聲:肝、脾大小正常，雙腎縮小，腎血管未見明顯狹窄；血氣分析正常。2011年2月1日骨髓細胞學檢查示:增生骨髓象。2011年2月26日南昌艾迪康臨床檢驗所:JAK2基因第617位點突變檢測示未突變，基因型617V。

2 討論

慢性腎衰發展至終末期可以出現血液系統的多種異常表現，其中以腎性貧血最為常見。主要與EPO合成不足有關。研究表明，隨著慢性腎衰過程中腎組織的破壞，EPO產生減少，貧血的程度與腎功能損害的程度呈正相關［1］。但該尿毒癥患者卻表現為血紅蛋白水平異常升高，甚至須行反復放血治療。

患者骨髓象大致正常，脾臟無腫大，血漿EPO水平升高，JAK2基因未突變等，均不符合“真性紅細胞增多癥”的診斷。透析患者由于超濾脫水，血液濃縮，可于透后出現一過性紅細胞相對增多，但該患者病程長，多次不同時間段檢查結果均提示血紅蛋白水平異常升高。因此考慮為“繼發性紅細胞增多癥”。

循環中的EPO絕大部分由腎小管周圍成纖維細胞分泌。成人肝細胞、脾臟、肺、睪丸、腦以及部分腫瘤細胞可有少量分泌。天然EPO是一種含唾液酸的酸性糖蛋白，相對分子質量為34000，在胚胎早期，EPO由肝臟產生，出生以后主要轉由腎臟產生。編碼EPO的基因位于7號染色體，由165個氨基酸殘基組成。由基因重組技術合成的重級人促紅細胞生成素（rhEPO），相對分子量為30400，其理化性質和生物學活性與天然EPO相同。EPO的生物學活性是通過和EPOR結合產生的。研究發現EPO和EPOR可以在人、鼠以及其他成年動物的缺血、缺氧器官的組織細胞中表達［2］。EPO的產生受組織氧合狀態的調節，組織氧的降低可刺激腎臟和肝臟中EPO的產生并使其受體表達增高。EPOR是由507個氨基酸組成的跨膜糖蛋白。新近研究發現其具有2種不同的類型，一種為同型二聚體（EPOR）2，與EPO造血作用相關［2］。EPO與其結合后促進紅系細胞分化增殖，用于各種原因引起貧血的糾正。同時該功能對心血管疾病的益處在于隨著紅細胞的增加，可以增加血液攜氧能力，從而減少應激對心肌的損傷。另外一種是由EPOR和β共同受體（βcR）亞單位組成的異源二聚體，該受體可以在心肌細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞表達，主要與EPO有細胞保護作用相關。由此可見，EPO不僅可以改善腎病等患者的貧血癥狀，且可結合不同受體，發揮不同的生物學效應，從而表現出多種的生物學作用［3－6］。

組織缺氧是刺激EPO分泌的主要因素［6］。該患者無高原旅游史，胸片正常，血氣分析正常，因此，肺部疾病引起全身組織缺氧的可能性不大。患者腎血管未見明顯狹窄，也不支持單純腎臟缺血引起EPO分泌增加的理論［7］。患者癲控制情況不滿意，發作頻繁，當癲發作時，可引起機體一過性缺氧，這種反復出現的機體短暫缺氧狀態是否能引起繼發性EPO分泌增多，還有待研究。但患者癲病史長達35年，進入維持性透析治療階段的前5年曾有貧血，且需輸血治療，癲引起EPO分泌增加的可能性不大。請神經內科醫師協助控制癲發作后，監測血紅蛋白水平及血漿EPO水平有助鑒別。

近期有大量文獻報道，EPO可通過多種途徑發揮神經系統保護作用［8－10］，該患者既往有外傷致神經系統損傷病史，機體可能啟動自我修復程序，導致EPO分泌增多。

部分腫瘤細胞也可分泌EPO，尤其是腎癌等。但患者病史長，營養良好，多項檢查結果均未見惡性腫瘤跡象，故該患者患惡性腫瘤的可能性不大。

治療上，患者為尿毒癥，且不能達到“真性紅細胞增多癥”的診斷標準，使用羥基脲等化療藥物的風險極大。近期治療方案將繼續以反復小劑量放血治療為主。進一步控制癲發作，監測血紅蛋白水平及血漿EPO水平。

尿毒癥合并繼發性紅細胞增多癥的病例罕見，對該病例的深入研究或許能為臨床治療腎性貧血開辟新的道路。

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