r-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死的臨床研究

周翠蘭 于景彬 劉玉法 劉納新 房信博

r-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死的臨床研究

周翠蘭 于景彬 劉玉法 劉納新 房信博

目的比較觀察應用r－PA瑞替普酶(瑞通立、重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物)第3代溶栓藥與尿激酶治療超早期腦梗死的臨床療效和副作用。方法將101例患者隨機分為三組:r-PA組34例，給予r-PA18mg入NS10ml，靜推3min，尿激酶組37例，給予尿激酶100萬U溶于5%葡萄糖100ml中30min內靜脈滴注，以同期非溶栓治療的具有相同條件的患者30例作為對照組僅行常規基礎治療。結果治療組與對照組的療效比較，差異有統計學意義，治療組6h、24h、7d的NIHSS評分減少程度高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)r-PA組與uK組6h、24h、7d的NIHSS評分減少程度r-PA組高于uK組，差異有統計學意義(P＜0.05)，結論 r-PA治療急性腦梗死的療效優于尿激酶，出血率，三組相較差異無統計學意義(P值＜0.05)。

r-PA;尿激酶;超早期腦梗死

急性腦梗死是人類常見疾病，其發病率、致殘率及病死率高。腦梗死最重要的治療措施是盡早開通阻塞血管，挽救缺血半暗帶，從而改善預后［1］。我國《急性缺血性腦卒中診治指南2010》認為對3.0～4.5h內超早期腦梗死患者溶栓治療是目前最重要的恢復血流措施。r-PA為國產第三代溶栓藥物，已廣泛用于急性心心肌梗死的溶栓治療，而未見用于腦梗死溶栓治療的報道。我院急救部自2008年2月至2012年2月應用r-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死34例，取得了良好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續收集于2008年2月至2012年2月在我院急救部就診的急性腦梗死患者，均符合《中國腦血管病防治指南》的腦梗死診斷標準［2］其中男65例，女36例，年齡42～75歲，隨機分為r-PA組34例、尿激酶組37例和對照組30例。

1.2 入選標準 均符合下列要求:①.年齡≦75歲;②發病時間在4.5h以內;③頭顱CT檢查無顱內出血或低密度影，也無早期腦梗死影像(腦溝消失);④有明確神經系統受累體征;⑤NIHSS評分7～22分;⑥意識清楚或嗜睡;⑦患者家屬簽署知情同意書。

1.2 排除標準 ①腦出血病史，包括蛛網膜下腔出血病史;②近3月有腦梗死或心肌梗死病史，但不包括陳舊性腔隙梗死而未遺留神經功能體征;③近3個月有頭顱外傷史，近3個月有消化道出血病史;④有嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重的糖尿病患者;⑤有嚴重的高血壓，收縮壓≧185mm Hg或舒張壓≧110mm Hg，且經治療后未降至目標值以下;⑥血小板計數＜100×109/L;⑦已經口服抗凝藥，且INR＞1.5，APTT超過正常范圍。

1.3 溶栓前準備 開始溶栓前做血常規、凝血系列及腎功能檢查，行心電圖檢查、心電監護，并給與NIHSS評分，頭顱CT檢查或頭顱MRI+DWI檢查。

1.4 用藥方法及用量 三組患者根據病情給予控制血壓、調節血脂、血糖、預防感染、糾正水電解質失衡并給與鈣拮抗劑、自由基清除劑、腦保護劑、20%甘露醇及抗血小板、抗凝等基礎治療，治療組71例患者在基礎治療的同時其中34例均使用東阿集團生產的r-PA18mg溶于10ml生理鹽水3min靜脈注射，單獨靜脈通路，37例患者應用尿激酶100萬U溶栓治療，溶栓治療24h后給與抗血小板、抗凝治療，余30例僅作基礎治療。

1.5 觀察 1意識及瞳孔改變;2肢體肌力及言語改變;3皮膚、粘膜、消化道、泌尿系有無出血;4監測血壓、心電監護、血氧飽和度、呼吸、意識等;出現意識障礙的立即頭顱CT檢查，病情穩定的24h復查頭顱CT或MRI.5所有入選患者分別于治療前及治療后6h、24h、7d記錄美國國立衛生院神經功能評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)，并記錄不良反應事件。

1.6 評價指標 全部患者在治療前及治療后6h、24h、7d進行神經功能缺損程度評分。臨床療效根據治療前后神經功能缺損程度評分的變化及殘障水平評定［3］。基本痊愈，神經功能評分減少91% ～100%，病殘程度0級;顯著進步，神經功能評分減少46% ～90%，病殘程度1～3級;進步，神經功能評分減少18% ～45%;無變化，神經功能評分減少或增加＜17%;惡化，神經功能評分增加≥18%;死亡。

1.7 統計學處理 使用SPSS 11.5統計軟件進行統計分析。所用數據以 表示，P＜0.05表示差異有統計學意義。組間及組內治療前后神經功能缺損評分比較用t檢驗。兩組療效比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般資料 對照組30例，年齡43～74歲，平均(67±11)歲;r-PA組34例年齡42～75歲，平均(66±11)歲;尿激酶組37例，年齡45～75歲，平均(66±12)歲。三組患者的年齡、性別、及既往病史經統計學檢驗差異無統計學意義(P＞0.5)(表1)。

表1 研究對象一般資料±s)

表1 研究對象一般資料±s)

注:r-PA組與對照組一般資料比較，*P＞0.05;與尿激酶組一般資料比較，#P＞0.05;尿激酶組與對照組一般資料比較＊＊P＞0.05

組別 例數 年齡(歲) 性別(男/女)(例) 高血壓(例) 糖尿病(例) 血脂異常癥(例) 腦梗死(例)對照組3067±1119/1121876r-PA組 3466±1121/1220977尿激酶組3766±1224/13221088

表2 治療組與對照組治療前后神經功能評分及殘障程度分級的變化±s)

表2 治療組與對照組治療前后神經功能評分及殘障程度分級的變化±s)

注:r-PA組與對照組治療后比較，*P＜0.05;與同組治療前比較，#P＜0.05;尿激酶組與對照組治療后比較＊＊P＜0.05

組別 例數 神經功能評分殘障程度評分治療前 治療后6h 治療后24h 治療后7d 治療前 治療后7d對照組 305.6±4.414.5±4.012.8±4.07.5±4.0# 3.2±1.0# 2.2±1.0#r-PA 組 3414.9±4.16.12±3.15.2±3.13.2±2.2*# 3.1±0.9*# 1.6±1.1*#尿激酶組 3715.5±4.17.5±3.36.5±3.15.±3.1＊＊# 3.2±0.9＊＊# 1.7±1.1＊＊#

表3 治療后三組療效比較(例)

2.3 r-4PA組及尿激酶組出血情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)(表4)。腦出血均為少量點狀出血，未形成血腫。

表4

三組一般資料比較，差異無統計學意義，治療組與對照組神經功能評分及殘障程度分級三組治療前神經功能評分及殘障程度分級比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后6h、24h、7d治療組分別和對照組神經功能評分及殘障程度分級均較治療前顯著降低(P＜0.05);治療組較對照組降低明顯，兩兩比較差異有統計學意義(P＜0.05)(表2);r-PA組、尿激酶組臨床療效均優于對照組，r-PA組臨床療效優于尿激酶組(P＜0.05)(表3)。副作用:r-PA組及尿激酶組比較無顯著差異P＞0.05。

2.2 不良反應 治療期間出現頭痛、惡心嘔吐、血尿、嘔血、鼻出血、腦出血、皮膚黏膜出血等。

3討論 腦梗死發生后，梗死區域的腦細胞一部分發生壞死，另一部分腦細胞發生可逆的缺血損傷，形成所謂的半暗帶［4］。如果早期恢復梗死區域血液灌注，這部分缺血損傷的腦細胞可以得到挽救，使腦梗死患者的病情和預后得到改善［5］。

根據循證醫學的研究結果，目前只有4種方法被認為是對缺血性腦卒中有效地治療:卒中單元(OR值為0.71)、溶栓治療(OR值為0.83)、抗血小板治療(OR值為0.95)及抗凝治療(OR值為0.99)［6］。自從NINDS臨床試驗證實，發病3h內采用rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死有良好的療效，并迅速被美國食品及藥物管理局(FDA)批準應用于臨床以來，超早期溶栓治療已經成為急性腦梗死的一個標準治療方法［7-9］。李欣［9］報道，對發病4.5h內的缺血性卒中使用 rt-PA靜脈溶栓治療，能夠改善急性腦梗死的預后，提高治愈及顯效率，降低致殘率，提高生活質量。rt-pA靜脈溶栓時間窗擴大至4.5h，為更多的急性腦梗死患者提供了機會。

迄今為止，經靜脈應用rt-PA(阿替普酶)(重組人組織型纖溶酶原激活劑)和尿激酶是公認的急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療方法。

尿激酶為從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養中獲得的一種酶蛋白，本品直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。

rt-PA(阿替普酶)是一種糖蛋白，當靜脈使用時，本藥在循環系統中與纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血塊，但對整個凝血系統各組分的系統性作用是輕微的，因而不會出現出血傾向，已經成為歐洲和美國缺血性腦卒中診療指南的推薦用藥。但此藥物價格高，在基層醫院難以普及。

重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物r-pA(瑞通立)為rtpA(阿替普酶)的缺失突變體，屬第三代溶栓藥物。其作用機理是通過激活血栓中的纖溶酶原變成有活性的纖溶酶，進而降解網狀不活性的纖維蛋白，也就是溶解血栓。r-PA對纖溶酶原親合力強，具有特異性局部溶栓作用，而對血循環中的纖溶酶原親合力小，全身纖溶作用不明顯，因而極少引起出血。r-pA(瑞通立)通過分子結構的改變，藥物半衰期延長至11～16min，較rt-pA(阿替普酶)長4～7倍，可實現靜脈注射給藥，用藥更方便。而且價格較低廉，更容易推廣使用。

本研究結果表明，急性腦梗死患者在發病4.5h之內給予r-PA靜脈溶栓治療，其神經功能缺損評分減少程度、總有效率明顯高于對照組，表明接受r-PA靜脈溶栓治療可以顯著改善患者神經功能，從根本上解除或減輕了梗死所造成的嚴重后果，明顯縮短病程，具有巨大的社會效益和經濟效益，rp-A靜脈溶栓治療急性腦梗死療效是肯定的，對急性腦梗死靜脈溶栓有較滿意的療效，與尿激酶比較，其溶栓效應能使腦梗死區血液供應更快的得以迅速恢復，挽救半暗區，減輕病殘程度，明顯提高腦梗死的治愈率，提高患者的生存生活質量。且無明顯毒副作用，值得在臨床廣泛推廣應用。

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255000山東省淄博市中心醫院