吡貝地爾治療昏迷患者的臨床觀察

劉艷紅，魏有東，謝鵬#（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究中心/重慶市神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016）

昏迷是常見(jiàn)的內(nèi)科急癥之一，是很多疾病垂危階段的共同臨床表現(xiàn)，是一種最為嚴(yán)重的意識(shí)障礙，其病情危重且復(fù)雜多變，時(shí)常伴有生命體征的急劇變化，隨時(shí)可能危及生命。長(zhǎng)時(shí)間昏迷的患者，因易發(fā)生肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、褥瘡和電解質(zhì)及酸堿失衡等并發(fā)癥，致殘、致死率較高，給治療和護(hù)理帶來(lái)困難。因此，盡快使昏迷患者意識(shí)好轉(zhuǎn)乃至恢復(fù)正常至關(guān)重要。而對(duì)患者早期進(jìn)行系統(tǒng)、有效的保護(hù)腦組織及促醒治療，可減少患者腦組織繼發(fā)性損傷，促使腦組織功能盡快恢復(fù)[1]。我院神經(jīng)內(nèi)科2009年1月－2011年4月在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用吡貝地爾緩釋片治療昏迷，取得了較為滿(mǎn)意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例為2009年1月－2011年4月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的昏迷患者，共60例，年齡19～78歲，平均（53.6±7.2）歲，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）在3～8分范圍內(nèi)，診斷明確。發(fā)病時(shí)間均在3d內(nèi)，患者家屬知情同意，排除其他臟器嚴(yán)重疾病患者。采用單盲隨機(jī)分組，將昏迷患者分為2組。治療組30例，其中男性18例，女性12例，年齡19～78歲，平均（54.2±6.4）歲；GCS評(píng)分3～5分者11例，6～8分者19例。對(duì)照組30例，其中男性16例，女性14例，年齡23～74歲，平均（52.3±7.5）歲；GCS評(píng)分3～5分者9例，6～8分者21例。2組昏迷患者原發(fā)病見(jiàn)表1。2組性別、年齡、治療前GCS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組根據(jù)病因調(diào)控血壓、保持呼吸道通暢、糾正腦水腫、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)對(duì)癥支持治療。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)加用吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)，Les Laboratoires Servier Industrie）50mg·d－1治療，qd。2組療程均為21d。

表1 2組昏迷患者原發(fā)疾病（n）Tab 1 Information of primary disease of comatose patients between 2groups（n）

1.3 療效觀察指標(biāo)及計(jì)分方法

自入院當(dāng)日起，對(duì)2組患者用藥治療前和用藥治療后5、7、10、14、21d的睜眼反應(yīng)、言語(yǔ)反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)等進(jìn)行觀察，采用GCS評(píng)分，最高15分，最低3分。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：意識(shí)障礙由昏迷轉(zhuǎn)為清醒；有效：意識(shí)由深昏迷轉(zhuǎn)為中度昏迷或由中度昏迷轉(zhuǎn)為淺昏迷；無(wú)效：昏迷程度無(wú)減輕或加重直至死亡。總有效率＝（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 GCS評(píng)分比較

2組在治療后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分均較治療前顯著提高（P＜0.05），且治療組用藥的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分的差值（與治療前GCS評(píng)分之差）均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組在治療后的5d與10d、10d與14d的GCS評(píng)分比較均有顯著性差異（P＜0.05），但治療5d與7d，14d與21d的GCS評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。吡貝地爾對(duì)昏迷患者各時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分的影響詳見(jiàn)表2。

表2 吡貝地爾對(duì)昏迷患者各時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分的影響（±s）Tab 2 Effects of piribedil on GCS at different time points in the comatose patients（±s）

表2 吡貝地爾對(duì)昏迷患者各時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分的影響（±s）Tab 2 Effects of piribedil on GCS at different time points in the comatose patients（±s）

與治療前比較：＊P＜0.05；與對(duì)照組比較：#P＜0.05；與對(duì)照組差值比較：ΔP＜0.05；與5d比較：▲P＜0.05；與10d比較：□P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.differentials of control group：ΔP＜0.05；vs.5d：▲P＜0.05；vs.10d：□P＜0.05

不同時(shí)間點(diǎn)的GCS評(píng)分/分組別治療組治療前6.05±2.12對(duì)照組分值差值分值差值6.11±2.09治療后5d 7.97±2.36＊#1.84±1.15Δ 6.32±2.41＊0.34±1.45治療后7d 8.73±2.43＊#2.03±1.17Δ 7.03±2.31＊0.89±1.25治療后10d 9.37±2.12＊#▲4.48±1.62Δ 8.16±2.15＊2.14±1.36治療后14d 12.36±2.13＊#□6.56±1.57Δ 10.06±2.33＊4.37±1.79治療后21d 12.86±2.01＊#6.89±2.34Δ 10.31±2.46＊4.62±1.63

2.22 組患者的療效比較

2組患者的療效比較見(jiàn)表3。

表3 2組患者的療效比較（n）Tab 3 Comparison of therapeutic efficacies between 2groups（n）

2.3 不良反應(yīng)

2組治療過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

昏迷是高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)受抑制的一種臨床表現(xiàn)，可由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起，包括腦出血、腦梗死、顱內(nèi)感染、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤等。又可以是全身性疾病的后果，如急性感染性疾病、內(nèi)分泌及代謝障礙、心血管疾病、中毒及電擊、中暑、高原病等。目前針對(duì)昏迷患者的促醒治療有藥物治療、高壓氧治療、電刺激治療、中醫(yī)治療等，另外，還有如亞低溫冬眠治療，音樂(lè)療法，神經(jīng)干細(xì)胞、基因、胚胎腦組織移植等。昏迷催醒治療藥物主要有兒茶酚胺激動(dòng)藥、阿片受體拮抗藥等[2]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)軸索損傷，使神經(jīng)沖動(dòng)不能上傳，或者大腦皮層廣泛損傷，不能使皮層處于覺(jué)醒狀態(tài)，是造成腦性持續(xù)昏迷的最主要的原因[3]。各種因素導(dǎo)致的缺血缺氧也是導(dǎo)致昏迷的主要因素之一。研究[4]表明，昏迷患者腦脊液中多巴胺的含量普遍下降。對(duì)于昏迷患者，給予左旋多巴制劑和多巴胺能制劑，如金剛烷胺、溴麥角環(huán)肽有一定療效。Zafonte等[4]曾報(bào)道，長(zhǎng)期服用金剛烷胺，臨床癥狀及腦電圖均有好轉(zhuǎn)，其機(jī)制是加強(qiáng)多巴胺的合成與釋放，減少其攝取。基于以上研究觀點(diǎn)，推測(cè)多巴胺與昏迷相關(guān)的可能機(jī)制有3點(diǎn)：第一，各種病因?qū)е履X損傷后合成多巴胺的色氨酸/酪氨酸缺乏；腦組織缺血缺氧使腦細(xì)胞Ca2+內(nèi)流減少，從而抑制酪氨酸羥化酶，降低多巴胺的合成率，導(dǎo)致多巴胺合成量減少。第二，腦損傷后導(dǎo)致神經(jīng)元及神經(jīng)通路受損，使多巴胺減少或多巴胺產(chǎn)生后不能發(fā)揮其應(yīng)有的作用。第三，腦損傷后多巴胺受體減少，多巴胺的作用是通過(guò)其受體來(lái)發(fā)揮，因此受體減少可能是引起昏迷狀態(tài)的因素之一。多巴胺的量、通路、受體等異常使多巴胺神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)受影響，導(dǎo)致昏迷。多巴胺作為一種興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，可以興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使腦血流量增加，提高腦灌注壓，對(duì)解除中樞抑制起到促醒作用。因此，使用各種藥物增加多巴胺的量來(lái)改善患者的意識(shí)狀態(tài)就有一定的理論依據(jù)。

吡貝地爾緩釋片作為一種多巴胺能激動(dòng)藥，可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)、中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應(yīng)。臨床藥理學(xué)研究已明確其作用機(jī)制為刺激清醒和睡眠狀態(tài)下多巴胺能型皮質(zhì)電發(fā)生。

昏迷患者能否蘇醒，除取決于原發(fā)疾病外，還與患者是否合并腦干損害、腦疝形成、年齡、身體狀況及采取的促醒措施等多種因素有關(guān)。筆者采用吡貝地爾治療昏迷患者的臨床療效觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療組與對(duì)照組在治療后5、7、10、14、21d等時(shí)點(diǎn)GCS評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05），表明2組治療方法對(duì)于昏迷患者促醒均有療效。治療組用藥后的各個(gè)時(shí)點(diǎn)GCS評(píng)分及改善程度（GCS評(píng)分差值）明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且療效評(píng)定發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療21d后治療組的有效率（93.30%）較對(duì)照組（70.00%）明顯增高。上述結(jié)果表明，在對(duì)照組對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上加用吡貝地爾能更好地改善昏迷患者的意識(shí)狀態(tài)。治療組治療5d后GCS評(píng)分有明顯改變，且治療后的5d與10d、10d與14d GCS評(píng)分均有顯著差異（P＜0.05）；治療后14d與21d GCS評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05），表明吡貝地爾在治療后5～14d促醒療效顯著，用藥的14d內(nèi)藥物為持續(xù)發(fā)揮作用。提示吡貝地爾治療昏迷患者療程至少為14d。治療后14～21d患者的意識(shí)狀態(tài)改善較前不明顯，推測(cè)其可能與治療組患者的意識(shí)狀態(tài)已明顯改善接近清醒有關(guān)。但對(duì)于吡貝地爾治療14d后意識(shí)仍未恢復(fù)正常的患者，是否考慮停藥或者繼續(xù)服藥維持治療，仍需要多時(shí)點(diǎn)、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察來(lái)進(jìn)一步探討。

綜上所述，吡貝地爾緩釋片改善患者的意識(shí)狀態(tài)，相對(duì)于對(duì)照組有較好療效，尤其對(duì)于昏迷患者早期療效較明顯，作用可靠，安全性高。

[1] 王偉明，金一勤，葉碎林，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜治療急性重型顱腦損傷的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2010，21（24）：2276.

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[4]Zafonte RD，Watanabe T，Mann NR.Case study：Amantadine：a potential treatment for the minimally conscious state[J].Brain Inj，1998，12（7）：6l7．