青霉胺和低劑量糖皮質激素聯合依那西普治療類風濕性關節炎的療效觀察

王 英（廊坊紅十字霸州開發區醫院，河北霸州 065700）

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）又稱類風濕，是一種以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現的慢性全身性炎癥性疾病，早期有關節紅腫熱痛和功能障礙，晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘[1]。由于該病病因機制尚未完全明了，目前推薦早期聯合用藥對疾病進行控制，提高患者的生活質量。本研究使用青霉胺（Penicillamine）和低劑量糖皮質激素聯合依那西普（Etanercept，ETA）治療28例RA患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年3月－2011年3月我院門診和住院的活動性RA患者56例，男性19例，女性37例，年齡35～63歲，平均（42±9）歲。所有病例均符合1987年美國風濕病協會（American college of rheumatology，ACR）修訂的RA診斷標準[2]。采用隨機雙盲法均分為治療組與對照組各28例。2組年齡、性別比、病程、關節分期、其他并發癥、實驗室檢查等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意參加本研究。

1.2 治療方法

對照組給予青霉胺片（上海新亞藥業閔行有限公司）300mg，qd；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司）10mg，qd，4周后減量至5mg，12周停用。試驗組在對照組的基礎上給予ETA（廣州寶芝林藥業有限公司）注射，每次25mg，1周2次。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標

治療前及治療6、12周時檢測臨床及實驗室指標，包括休息痛（采用視覺模擬評分（VAS）0～10）、晨僵持續時間（min）、關節壓痛數（28個關節計）、關節腫脹數（28個關節計）、患者對病情自我評分（采用VAS評分，0～100分）、醫師對患者病情評分（采用VAS評分，0～100分）、血沉（ESR）及C反應蛋白（CRP）。血常規采用全自動血細胞分析儀檢測，ESR檢測采用魏氏法。

1.4 療效判定標準

采用ACR標準，疾病活動程度評價選用簡明疾病活動評分（Disease activity score in 28jionts，DAS28）。腫脹及觸痛關節計數改善達20%為ACR20，且下列5個參數中有3個改善達20%（50%為ACR50）：患者的整體評估、醫師的整體評估、患者對疼痛程度的評估、功能喪失的程度、急性期反應物（ESR、CRP）的水平。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后臨床及實驗室指標變化

試驗組在治療6周時休息痛、晨僵和關節壓痛改善明顯；12周時試驗組除關節腫脹數外其余指標改善均顯著優于對照組及治療前（P＜0.05），詳見表1。

2.2 ACR療效評價

表1 治療前后臨床及實驗室指標變化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

表1 治療前后臨床及實驗室指標變化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

治療12周時與對照組比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與治療前比較：ΔP＜0.05，▲P＜0.01vs.control group at 12week：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.before treatment：ΔP＜0.05，▲P＜0.01

治療前治療6周時治療12周時組別對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組休息痛5.7±3.15.8±3.45.1±2.73.0±2.5Δ 4.5±2.12.5±1.9#▲晨僵/min 85±3190±2669±2951±24Δ 48±23Δ 29±21#▲關節壓痛數14.8±8.615.3±9.313.2±7.77.9±8.6Δ 9.4±9.7Δ 5.5±7.8#▲關節腫脹數11.9±2.312.1±1.96.9±2.15.7±1.83.9±2.4Δ 2.1±1.9▲醫師評分/分56±2057±2243±2125±19Δ 32±1612±14#▲患者評分/分58±2659±2445±1728±1833±1514±16＊Δ ESR/mm·h－1 69±2171±1948±1636±1531±1123±14＊Δ CRP/mg·L－1 25±8.726±9.422±9.715±8.517±7.912±5.4＊Δ

治療6周時，對照組和試驗組的臨床和實驗室指標均有改善，ACR20的有效率分別為21.4%和46.4%（P＜0.05）；治療12周后，對照組與試驗組的臨床和實驗室指標均有進一步改善，ACR20的有效率分別為39.3%和64.3%（P＜0.01）。ACR20療效比較詳見表2。

表2 ACR20療效比較（n，%）Tab 2Comparison of therapeutic efficacies ACR20（n，%）

2.3 治療前后疾病活動程度比較

在治療12周時，2組患者DAS28均有下降，但試驗組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后疾病活動程度（DAS28）比較詳見表3。

表3 治療前后疾病活動程度（DAS28）比較（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

表3 治療前后疾病活動程度（DAS28）比較（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

與對照組治療前比較：＊P＜0.05；與試驗組治療前比較：#P＜0.05，ΔP＜0.01vs.control group before treatment：＊P＜0.05；vs.experimental group before treatment：#P＜0.05，ΔP＜0.01

組別對照組試驗組治療前5.7±2.75.8±3.1治療6周時4.1±2.12.5±1.8#治療12周時3.8±1.7＊1.9±1.4Δ

2.4 不良反應

試驗組有2例患者注射局部出現皮疹或紅斑，伴輕度瘙癢，1周左右消退；有2例發生上呼吸道感染，對癥處理后癥狀改善，未影響繼續治療；另有1例出現嘔吐，加服胃黏膜保護藥后癥狀緩解。對照組有2例出現消化道反應，1例出現口腔上膜潰瘍，分別加服胃黏膜保護藥和葉酸后癥狀均減輕。2組患者均未見嚴重不良反應發生，未見肝腎功能受損以及血細胞下降。

3 討論

循證醫學發現，傳統控制RA患者病情發展的藥物青霉胺、硫酸羥氯喹等療效并不令人滿意，并且一些應用此類藥物的患者雖然臨床癥狀已經緩解，但潛在的滑膜炎癥仍然存在，關節破壞仍在進展，藥物治療的策略是：早期診斷、早期治療、聯合用藥、長期觀察。目的是緩解關節炎引起的關節腫痛、晨僵等癥狀；控制疾病發展，防止關節骨的破壞，減低致殘率并改善其功能。治療RA的藥物主要分為4類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥物、腎上腺糖皮質激素和生物制劑。糖皮質激素由于在治療RA中消炎止痛作用很強，且很快生效，因而常被濫用。須知，長期服用激素除了發胖，還會導致高血壓、糖尿病、高血脂，進而引發心腦血管疾病。

ETA為重組人可溶性TNF-α受體二聚體P75與人IgG1Fc片段的融合蛋白，與TNF-α競爭性結合細胞表面受體，從而使TNF-α失活[3]。其作用機制與Penicillamine[4]和小劑量糖皮質激素的機制均不同。ETA與血漿中可溶性TNF-α以及細胞膜表面的TNF-α高親和結合并中和其作用，使TNF-α的生物活性喪失，還可以與TNF-β結合，后者與TNF-α有相似的生物活性，在機體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過程中發揮作用。有研究[5]比較了ETA與甲氨蝶呤（MTX）治療早期RA的療效，結果表明在降低疾病活動度、阻止關節破壞和降低致殘率方面均優于MTX，而ETA聯合MTX治療RA的效果更佳。

本研究結果提示，青霉胺和低劑量糖皮質激素聯合ETA應用的優勢是起效快，能更早期地達到緩解病情的目的，療效顯著。短期治療活動性RA安全、有效。但本研究觀察時間短，在持續治療的安全性、改善關節功能及阻止骨質破壞方面，還有待進一步證實。

[1] 嚴廣斌.類風濕性關節炎[J].中華關節外科雜志，2011，5（1）：133.

[2] Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315.

[3] Shankar S，Handa R.Biological agents in rheumatoid arthritis[J].J Postgrad Med，2004，50（4）：293.

[4] 周瓊竦.青霉胺聯合用藥治療類風濕關節炎療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2011，20（4）：430.

[5] 錢 龍，李向培.小劑量糖皮質激素在類風濕關節炎治療中的應用價值[J].山東醫藥，2002，42（18）：67.