急性冠脈綜合征經皮冠狀動脈介入術中不同給藥途徑應用替羅非班的療效與安全性的meta分析

胡文宇，趙奕楠，田文，孫英賢

（中國醫科大學附屬第一醫院 1.心血管內科；2.神經內科，沈陽 110001）

冠狀動脈內粥樣斑塊破裂和血栓形成是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發生、發展的重要病理生理基礎，而抑制血小板的黏附和聚集是抗血栓形成的重要環節，也是ACS治療的基石。血小板膜糖蛋白受體拮抗劑（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）是目前臨床上常用的強效抗血小板藥物，GPI除抗血小板作用外，還有抗炎和改善血管內皮功能的作用，會減少血栓負荷和繼發的遠端微循環栓塞，有助于真正恢復冠狀動脈血流和心肌組織灌注。在雙聯抗血小板藥物的基礎上，對需行PCI治療的高危ACS患者加用GPI已經成為國內外權威機構的Ⅰ類推薦和臨床醫師的共識［1～4］。然而，目前GPI——替羅非班對ACS患者經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術中的更佳給藥途徑尚無定論。本研究旨在通過meta分析薈萃多個小樣本、不同研究的資料，對我國ACS患者于PCI術中經冠狀動脈（intracoronary，IC）或經靜脈（intervention，IV）不同給藥途徑應用替羅非班的療效與安全性進行客觀評價。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

通 過 計 算 機 檢 索 Medline、Embase、Cochrane Library、RCT register、CBMdisc、CNKI、VIP、中國萬方數據庫和文件追溯的方法，收集從2006年1月至2012年1月國內外期刊公開發表的所有關于我國ACS患者PCI術中不同途徑應用替羅非班的所有學術論文，檢索語種包括中文和英文。

1.1.1 檢索策略：檢索項包括篇名、關鍵詞、摘要、全文；檢索詞：“急性冠脈綜合征”and“替羅非班”、“急性心肌梗死”and“替羅非班”、“經皮冠狀動脈介入治療”and“替羅非班”、ACS and tirofiban、STEMI and tirofiban、PCI and tirofiban；檢索年限：2006 年 1 月至2012年1月。

1.1.2 文件追溯：查閱各項研究中引用的參考文獻，追溯查找引文。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標準：（1）2006年1月至2012年1月國內外期刊公開發表的一次文獻；（2）納入的研究對象均為中國人群，臨床明確診斷為ACS，PCI術中經冠狀動脈注射對照經靜脈注射替羅非班治療的隨機對照試驗；（3）試驗隨訪期至少為30 d。

1.2.2 排除標準：（1）動物試驗研究；（2）無療效指標的臨床研究；（3）非隨機對照試驗；（4）以非中文或非英文發表的文獻；（5）重復發表的試驗。

1.3 統計分析

（1）按meta分析的要求整理數據，建立數據庫；（2）應用Review Manager 5.1.6軟件對經不同途徑應用替羅非班的兩組受試人群間術后心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in acute myocardial infarction，TIMI）血流分級、TMP心肌灌注分級、術后7 d左室射血分數、術后出血及血小板減少癥的發生率差異進行分析；（3）計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為效應指標，計算合并RR值及95%CI；計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，以P值及統計量I2值作為評價研究間異質性的指標，當P<0.05，I2＞50%時視為研究間存在顯著異質性；（4）對無顯著異質性的研究采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖法對納入的研究進行發表偏倚的識別。通過剔除不同納入人群的研究進行敏感性檢驗。

2 結果

2.1 納入研究的臨床資料

檢索到文獻35篇，16篇符合本研究納入標準，共計1 314例患者，其中IC組658例，IV組656例。兩組患者之間的性別（P=0.247）及平均年齡（P=0.77）等基本信息無統計學差異。16項研究中13項研究的入選患者臨床診斷為急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial，STEMI），另外 3項的入選患者為非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）。各項研究中患者的基本特征見表1。

2.2 術后TIMI血流分級的分析

納入的全部研究均對PCI術后TIMI分級進行了評價。meta分析結果顯示，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術后達TIMI3級的比率有所增加，差異具有統計學意義（P=0.001，圖1）。漏斗圖左右不對稱，可見存在發表性偏倚。剔除3項NSTE-ACS研究進行的meta分析結果顯示：資料間存在異質性，應用隨機效應模型分析，合并RR值為1.16，95%CI為［1.08，1.25］，P<0.000 1，與原結果相似。

2．3 術后TMP心肌灌注分級的分析

共有7項研究對PCI術后TMP心肌灌注分級進行了評價，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術后達TMP 3級的比率明顯增加，差異具有統計學意義（P=0.000 2，圖2）。漏斗圖不對稱，可見存在發表性偏倚。剔除該2項NSTE-ACS研究進行的meta分析結果顯示：資料間存在異質性，應用隨機效應模型分析，合并 RR 值為 1.30，95%CI為［1.06，1.60］，P=0.01，與原結果相似。

2．4 術后7 d心臟超聲左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）的分析

表1 各項研究中入選患者的臨床資料（±s）T a b.1 C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u b j e c t s i n c l u d e d i n d i f f e r e n t s t u d i e s（±s）I V李文2 0 1 1［6］S T E M I N=4 5，a g e：6 3.4±6.7，m a l e：6 0.0%.1 2 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=4 2，a g e：6 7.1±7.1，m a l e：5 9.5%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h王鵬飛2 0 1 1［7］S T E M I N=5 6，a g e：6 6.4±1 0.2，m a l e：8 0.4%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 6，a g e：6 5.7±9.3，m a l e：7 3.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h周浩2 0 1 1［8］S T E M I N=4 2，a g e：6 3.7±7.9，m a l e：6 9.3%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 0，a g e：6 4.3 7±7.6，m a l e：7 6.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h陳少源2 0 1 0［9］S T E M I N=2 1，a g e：5 9.9±7.6，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=2 1，a g e：5 9.2±5.8，m a l e：8 0.9%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h薛成愛2 0 1 1［10］S T E M I N=4 6，a g e：5 8.4±1 1.2，m a l e：7 6.1%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 6，a g e：6 0.0±1 1.4，m a l e：7 8.3%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李春華2 0 1 1［11］N S T E-A C S N=6 0，a g e：6 9.0±4.6，m a l e：7 0.0%.5 μ g/k g，i c；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：7 0.7±5.8，m a l e：6 5.0%.5 μ g/k g，i v；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h陸傳新2 0 0 9［12］S T E M I N=2 1，a g e：6 5.0±1 0.1，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 2，a g e：6 3.1±1 1.4，m a l e：8 6.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h金光臨2 0 0 9［13］S T E M I N=6 0，a g e：5 6.6±1 2.1，m a l e：8 1.7%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：5 5.4±1 2.3，m a l e：8 0.0%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李志娟2 0 0 8［14］S T E M I N=3 2，a g e：6 5.2±5.3，m a l e：5 6.3%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 8，a g e：6 4.8±6.4，m a l e：5 3.6%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h高航2 0 0 8［15］S T E M I N=2 5，a g e：6 3.5±6.7，m a l e：6 5.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 5，a g e：6 6.8±6.4，m a l e：6 2.1%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h楊新春2 0 0 7［16］S T E M I N=2 8，a g e：6 0.2±1 3.2，m a l e：9 2.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 6，a g e：5 7.2±1 1.9，m a l e：6 5.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h馬震2 0 1 1［17］S T E M I N=5 8.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 8.0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h趙強2 0 0 9［18］N S T E-A C S N=5 8，a g e：7 6.4±2.3，m a l e：5 6.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 7，a g e：7 4.8±1.6，m a l e：5 2.6%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h陳立偉2 0 1 1［19］N S T E-A C S N=4 6，a g e：5 6.1±9.7，m a l e：8 0.4%.5 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 8，a g e：5 6.4±1 0.2，m a l e：6 8.8%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h王琳2 0 1 0［20］S T E M I N=2 4，a g e：5 8.8±1 3.9，m a l e：7 0.8%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=2 7，a g e：6 2.1±1 3.4，m a l e：7 7.8%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h徐元杰2 0 1 0［21］S T E M I N=3 6，a g e：5 8.2±1 2.5，m a l e：6 1.1%.1 0 μ g/k g，i v；1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=3 0，a g e：6 0.3±1 3.4，m a l e：5 0.0%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h S t u d y P o p u l a t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f i n c l u d e d s t u d i e s a n d d r u g p r o t o c o l I C

16項研究中有6項對PCI術后7 d心臟超聲LVEF進行了評價。meta分析結果提示：IC組PCI術后7 d心臟超聲LVEF值與IV組比較平均增加2.33%（圖 3），有統計學差異（P=0.002）。漏斗圖不對稱，可見存在發表性偏倚。6項研究中有1項入選的患者為NSTE-ACS。剔除該項研究進行的分析結果顯示：資料間不存在顯著異質性，應用固定效應模型分析，合并WDM值為2.62%，95%CI為［0.99%，4.26%］，P=0.01，與原結果相似。

2．5 術后出血并發癥的分析

共有15項研究對PCI術后出血并發癥進行了監測與分析。分析結果可見：與替羅非班IV組比較，IC組PCI術后出血并發癥的發生率無統計學差異（P=0.96，圖4）。漏斗圖基本對稱，可見發表性偏倚得到了有效控制。剔除入選患者為NSTE-ACS的3項研究進行的meta分析結果顯示：資料間不存在異質性，應用固定效應模型分析，合并RR值為1.08，95%CI為［0.75，1.56］，P=0.68，與原結果相似。

2．6 術后血小板減少癥的分析

有8項研究報告了PCI術后血小板減少癥的發生。meta分析結果表明，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術后血小板減少癥的發生率無統計學差異（P=0.48，圖5）。漏斗圖基本對稱，可見發表性偏倚得到了有效控制。報告了PCI術后血小板減少癥發生的資料中有2項研究納入的患者為NSTE-ACS，剔除上述2組研究進行的meta分析結果顯示：資料間不存在異質性，應用固定效應模型分析，合并RR值為 0.81，95%CI為［0.35，1.65］，P=0.56，與原結果相似。

3 討論

ACS是臨床常見的嚴重威脅患者身心健康的心血管急癥，發生的主要原因是冠狀動脈內粥樣斑塊破裂和血栓形成。強化抗血小板治療有助于減少血栓栓塞、恢復冠狀動脈血流和心肌組織水平灌注。GPI是一類高效、高選擇性的可逆性非肽類抗血小板藥物，通過抑制血小板血栓形成的最后共同通路而發揮作用，其對血小板的抑制更徹底。隨著GPI應用的推廣，越來越多的研究證實了GPI在高危ACS患者PCI術中應用的合理性。近年國內外多個臨床指南均明確指出于PCI術中應用替羅非班是有益及合理的［1～4］。然而替羅非班靜脈內給藥需要經過10～30 min的起效時間延遲才能達到血漿濃度高峰，且經靜脈給藥的首過代謝會降低其效果，更重要的是ACS，尤其是STEMI患者梗死相關動脈（infarction related artery，IRA）大多無前向血流，經靜脈給藥可能會較難到達冠狀動脈病變處。因此，經冠狀動脈給藥可能是一種更好的方法［5］。但目前我國ACS患者PCI術中經冠狀動脈應用替羅非班的研究均為單中心、小樣本及短期隨訪的臨床試驗，缺少有力的循證醫學證據。本研究通過薈萃多個小樣本、不同研究的資料，評價了我國ACS患者于PCI術中經冠狀動脈及經靜脈不同給藥途徑應用替羅非班的療效與安全性，以期得到更加客觀而全面的具有臨床意義的結論。

冠狀動脈血流TIMI分級和TMP心肌灌注分級是臨床上常用的心肌灌注水平的評價指標。TMP分級通過造影劑回流時的分布和密度了解心肌供血情況，主要反映心肌組織水平再灌注的程度和范圍。通過meta分析，我們發現：與替羅非班IV組比較，IC組PCI術后達TIMI 3級及達TMP心肌灌注分級3級的比率分別增加13%和28%。綜合本研究對上述兩項指標的分析結果證實，替羅非班經冠狀動脈給藥能明顯改善ACS患者PCI術后心肌血流灌注。但納入上述兩指標的研究間存在顯著異質性，這可能由各研究樣本量小，納入人群（STEMI/NSTE-ACS）以及替羅非班給藥劑量的不同造成的。而對發表性偏倚進行檢驗時可見漏斗圖不對稱，即存在發表偏倚，究其原因可能是陽性結果的研究論文較陰性結果容易發表，故未能收集到因陰性結果而未發表的文獻所致。

盡快恢復心肌組織細胞的血液灌注，避免其功能及存活性進一步受損，是目前ACS治療的重要課題。對各研究中LVEF進行分析的結果顯示，IC組PCI術后7 d心臟超聲LVEF與IV組比較平均增加2.33%。由此可見冠狀動脈內應用替羅非班確有助于減少術后血栓栓塞和無復流現象的發生，能夠在一定程度上改善近期預后。但各研究中僅提及術后7 d的LVEF值，故其臨床意義有待于更多長期、大樣本、前瞻性研究的證實。

GPI具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反應為出血并發癥和血小板減少癥，尤其是在阿司匹林和氯吡格雷的基礎上應用GPI必須考慮出血及其相關風險。本研究結果表明：冠狀動脈內注射替羅非班與靜脈給藥比較，PCI術后出血并發癥和血小板減少癥發生率的差別無統計學意義，顯示了冠脈內注射替羅非班的安全性。

綜上所述，與靜脈內給藥比較，我國ACS患者經冠狀動脈應用替羅非班可能會更有效地改善PCI術后心肌血流灌注，且不增加出現出血并發癥和血小板減少癥的風險，可能是一種較為理想的選擇。

［1］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：The task force for the management of acute coronary syndromes（ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2011，32（23）：2999-3054.

［2］Wright RS，Anderson JL，Adams CD，et al.2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction（Updating the 2007 guideline）［J］.Circulation，2011，123（22）：2022-2060.

［3］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention.A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines and the society for cardiovascular angiography and interventions［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（24）：e44-e122.

［4］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675-690.

［5］任曉楠，徐立.替羅非班在急性ST段抬高心肌梗死急診介入治療中的應用［J］.國際心血管病雜志，2010，37（1）：5-9.

［6］李文，張鴻舉，王相智，等.急性心肌梗死急診介入術中冠脈內應用替羅非班的近期療效評價［J］.中國循證心血管醫學雜志，2011，3（3）：189-192.

［7］王鵬飛，金衛東，邢永生，等.急性ST段抬高心肌梗死急診介入治療中冠脈內注射替羅非班對TIMI血流和臨床預后的影響［J］.中國實用醫藥，2011，6（8）：11-13.

［8］周浩，黃偉劍，吳高俊，等.冠脈內注射替羅非班對急性心肌梗死急診介入治療 ST 段回落的影響［J］.心腦血管病防治，2011，11（1）：4-6.

［9］陳少源，方紅城，謝培益，等.冠脈內使用替羅非班治療ST段抬高型心肌梗死的臨床觀察［J］.世界臨床藥物，2010，31（4）：233-236.

［10］薛成愛，沈建妹，鞠森.PCI后冠脈內注射替羅非班治療急性ST段抬高心肌梗死 46 例［J］.山東醫藥，2011，51（18）：47-48.

［11］李春華，呼鐵民，張一達，等.老年急性冠狀動脈綜合征患者替羅非班冠狀動脈和靜脈用藥的療效比較［J］.中華老年醫學雜志，2011，30（6）：467-471.

［12］路傳新，鄭興，秦永文，等.靜脈內和冠脈內同時應用替羅非班在急性心肌梗死介入治療中的療效與安全性［J］.第二軍醫大學學報，2009，30（2）：178-182.

［13］金光臨，劉幼文，左輝華，等.急性心肌梗死直接PCI冠脈內注射替羅非班預防無復流［J］.中山大學學報，2009，30（3S）：185-188.

［14］李志娟，張薇，董平栓，等.急性心肌梗死患者介入術中冠脈內應用替羅非班的療效和安全性評價［J］.陜西醫學雜志，2008，37（4）：425-427.

［15］高航，孔敬博，黃廣勇，等.冠狀動脈內應用替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死急診介入治療的療效和安全性［J］.山東醫藥，2008，48（26）：54-55.

［16］楊新春，張大鵬，王樂豐，等.冠狀動脈內應用國產替羅非班對急性ST段抬高心肌梗死急診介入治療后心肌灌注和臨床預后的影響［J］.中華心血管病雜志，2007，35（6）：517-522.

［17］馬震，寧彬，董西學，等.冠脈內應用替羅非班對STEMI急診PCI術后心肌灌注的影響［J］.中華全科醫學，2011，9（4）：559-560.

［18］趙強，林梓卿，羅景云，等.老年急性冠狀動脈綜合征患者急診介入治療中冠狀動脈內應用替羅非班的臨床觀察［J］.中國心血管雜志，2009，14（4）：270-273.

［19］陳立偉，楊明，高亢，等.替羅非班在NSTE-ACS患者經皮冠狀動脈急診治療前和治療中應用的對比分析［J］.嶺南心血管病雜志，2011，17（4）：272-275.

［20］王琳.急診經皮冠狀動脈介入治療中冠狀動脈內應用替羅非班的臨床觀察［D］.吉林：吉林大學，2010：1-28.

［21］徐元杰.靜脈冠脈聯合應用替羅非班對急性心肌梗死介入治療心肌灌注及預后的臨床研究［D］.山東：泰山醫學院，2010：1-54.