2型糖尿病慢性血糖波動對動脈硬化的影響研究

周淑晶，呂肖鋒，張 健，趙大坤，武晉曉，張星光，沙 鷗

近年來，2型糖尿病患者慢性血糖波動作為評價血糖控制的指標逐漸進入大家的視野，血糖波動不同于持續性高血糖，可能對糖尿病大血管病變造成更大的損害。本研究主要以冠脈病變及頸動脈硬化病變代表大血管病變，探索2型糖尿病患者慢性血糖波動對動脈硬化的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取于2010年12月—2011年8月在北京軍區總醫院心肺血管中心二區施行過冠脈造影術且符合納入標準的全部2型糖尿病患者30例為本研究對象。2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛生組織 (WHO)的診斷標準［1］。納入標準:2型糖尿病患者病程＞3個月;糖化血紅蛋白 (HbA1c)6.5%～13%;至少3個月未改變降糖方案;近1個月內未發生急性心肌梗死;均無肝腎等重要臟器功能異常;至少6個月代謝穩定 (無急慢性感染、無腫瘤以及結締組織病)，未服用維生素族等抗氧化藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 在冠脈造影1周內，采用72 h動態血糖監測系統(CGMS，MiniMed)進行連續72 h血糖監測。將CGMS感應探頭 (sensor)置于受試者腹部皮下，每5 min記錄組織間液葡萄糖濃度。監測期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案不變，每天正確輸入4次參比血糖，兩次輸入之間時間間隔不超過12 h。HbA1c采用高效液相色譜法，經DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀 (美國Bio－Rad公司)進行測定。指端毛細血管血糖采用葡萄糖氧化酶法，經Surestep血糖儀 (美國Lifescan公司)進行測定。

1.2.2 記錄患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、體質指數 (BMI)、收縮壓、舒張壓、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、總膽固醇(CHO)、三酰甘油 (TG)、HbA1c、C－反應蛋白 (CRP)。收集患者的實驗數據，包括冠脈造影SYNTAX評分、日內平均血糖波動幅度 (MAGE)、頸動脈內膜中層厚度 (IMT)。根據穩態模型評估法計算胰島素抵抗指數 (HOMA－IR)及胰島β細胞功能指數 (HBCI)，采用胰島素降糖患者抽血選在停用胰島素3 d后。HOMA－IR=空腹血糖 (FBG) ×空腹胰島素(FINS)/22.5［2］，HBCI=20 × FINS/(FBG －3.5)［2］。根據冠脈造影結果，1支及以上心外膜冠狀動脈狹窄≥50%判定為合并心血管并發癥，心外膜冠狀動脈狹窄均＜50%判定為不合并心血管并發癥，將30例患者分為不合并心血管并發癥組 (A組)8例和合并心血管并發癥組 (B組)22例。根據SYNTAX評分進行評分，分析兩組各指標的區別以及各指標之間的相關性，研究慢性血糖波動對于動脈硬化發生發展的影響。

1.2.3 取受試者CGMS 24 h監測期間血糖波動幅度 (AGE)大于1個標準差 (SD)的為有效波動，以波動峰值到谷值的±s)表示，非正態分布者以中位數

(四分位間距)表示。正態分布數據兩組間比較采用t檢驗，非正態分布數據采用非參數檢驗。正態分布數據兩變量相關分析采用Pearson相關分析，非正態分布數據兩變量相關分析采用秩相關。方差齊性檢驗以P＞0.1為方差齊性標準，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料的比較 兩組患者的性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、HDL－C、LDL－C、CHO及TG等一般資料間差異均無統計學意義 (P＞0.05)，基本匹配;只有病程間差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 試驗指標的比較 兩組患者的 HbA1c、MAGE、IMT、HOMA－IR、HBCI、CRP間差異均有統計學意義 (P＜0.01，見表2)。方向計算AGE，MAGE為所有有效波動AGE的平均值，并統計其波動次數 (NGE)［3］。

1.3 統計學方法 采用CGMS Software 3.0對CGMS的數據進行統計分析，采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料呈正態分布者以 (

表1 兩組一般臨床資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組患者各試驗指標的比較Table 2 Comparison of indexes between the two groups

2.3 各試驗指標的相關分析 MAGE與冠脈病變評分、IMT、CRP、HOMA－IR呈正相關 (r值分別為 0.799、0.406、0.799、0.405，P＜0.05);MAGE與HBCI呈負相關 (r=－0.526，P＜0.05);冠脈病變評分與CRP、HOMA－IR呈正相關 (r值分別為0.608、0.553，P＜0.05)，與HBCI呈負相關(r=－0.496，P＜0.01);IMT與CRP、HOMA－IR呈正相關(r值分別為0.460、0.415，P＜0.05)，與HBCI呈負相關 (r=－0.577，P＜0.01);HbA1c與MAGE呈正相關 (r=0.481，P＜0.01)。

3 討論

2型糖尿病通過慢性持續性高血糖以及慢性血糖漂移影響糖尿病各并發癥的發生發展，其中后者近年來被證實對于各器官的損害更大［4－7］，是心血管疾病發生發展的獨立性預測因子。

既往Chen等［8］以 IMT代表動脈硬化，發現血糖波動與IMT相關，提出2型糖尿病患者血糖波動對于動脈的損傷以及對于動脈硬化發生發展的作用。本研究通過以IMT和心臟冠狀動脈病變程度代表動脈硬化，發現在糖尿病合并心血管并發癥與不合并心血管并發癥兩組中，在控制了性別、年齡、血壓、血脂等大部分一般臨床資料后，MAGE、IMT在兩組中的差異仍具有統計學意義 (P＜0.05)，同時MAGE與IMT和冠脈病變評分均具有相關性，再次證實了2型糖尿病患者慢性血糖波動對于大血管并發癥的影響。另外，本研究中，MAGE與HbA1c呈顯著正相關，無法排除HbA1c對于冠脈病變的影響，需要進一步擴大試驗例數，明確校正HbA1c后MAGE對于心血管并發癥的影響。

Monnier等［9］發現血糖波動與所有研究對象24 h尿8－異前列腺素F2α含量呈顯著正相關。在本研究中，糖尿病合并心血管并發癥與不合并心血管并發癥兩組中，HOMA－IR、HBCI、CRP的差異均具有統計學意義 (P＜0.05)，冠脈病變評分和頸動脈硬化均與CRP、胰島素抵抗、胰島細胞功能相關，推測2型糖尿病患者慢性血糖波動可能通過氧化應激、胰島素抵抗等途徑造成血糖內皮的損害，進而在糖尿病大血管并發癥的發生發展中起作用。目前認為慢性血糖波動引起動脈硬化的機制有以下幾方面:(1)增加了胰島素抵抗，參與了動脈粥樣硬化的發生發展;(2)引發氧化應激，部分炎癥、細胞因子及黏附分子分泌表達異常，導致了血管的硬化; (3)使內皮和凝血纖溶系統功能障礙以及自由基產生增加，加速了動脈粥樣硬化的形成;(4)減弱了高葡萄糖濃度狀態下細胞通過調節性反饋來部分拮抗葡萄糖毒性作用，促進了細胞形態和功能受損［10］。

慢性血糖波動與2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化有關。在2型糖尿病患者的降糖方案中，重視平穩降糖，對于預防動脈硬化以及其引起的靶器官損害具有重要意義。

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9 Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295(14):1681－1687.

10 董瑞鴻.初發2型糖尿病頸動脈粥樣硬化及危險因素分析 ［J］.中國誤診學雜志，2010，10(28):6856.