不同肺部疾病血清CA19－9水平的比較研究

馮月娟 王燦燦 何文波 李旭 陳學遠

不同肺部疾病血清CA19－9水平的比較研究

馮月娟 王燦燦 何文波 李旭 陳學遠

目的通過檢測不同肺部疾病患者血清CA19－9水平，探討CA19－9與肺部疾病的相關性。方法對65例健康體檢者和167例住院治療的肺部疾病病人行血清CA19－9測定，包括慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)65例，肺癌63例、特發性肺纖維化(IPF)16例，膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)14例，彌漫性泛細支氣管炎(DBP)9例，比較不同肺部疾病血清CA19－9水平的差異。結果與健康對照組(中位數=5．75U/ml)相比，腫瘤標志物CA19－9在肺癌患者中明顯升高(中位數=29．87U/ml)(P＜0．05);在其他肺部非惡性疾病中也明顯升高(P＜0．05):其中IPF組(中位數=61．61U/ml)、CDPF組(中位數=59．0U/ml);而在AECOPD組(中位數=8．56U/ml)、DBP組(中位數=7．58U/ml)中無明顯升高;在肺癌組中以腺癌組患者升高為最明顯，與健康對照組及肺癌鱗癌組、小細胞肺癌組相比有顯著性差異(P＜0．05)。結論血清CA19－9在肺部多種疾病中都可升高，血清CA19－9水平升高對肺部疾病診斷無特異性。CA19－9高水平升高可能是疾病預后不良的重要指標。

CA19－9IPFCDPF肺癌DBPAECOPD

糖類抗原CA19－9，也稱胃腸癌相關抗原，在胰腺癌和膽管壺腹部癌患者中陽性率最高。近年來，大量的臨床研究證明多種肺部疾病均可出現CA19－9升高，而肺部非惡性疾病引起血清CA19－9升高的國內報道不多。筆者對2004年3月～2011年2月在筆者醫院呼吸科住院的167例肺部疾病患者和65例健康對照血清CA19－9測定，以探討該指標與疾病的關系及意義。

資料與方法

1．研究對象:167例觀察組住院治療病人中肺癌63例、肺部非惡性疾病包括慢性阻塞性肺疾病65例，特發性肺纖維化(IPF)16例，膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)14例(類風濕性關節炎11例，混合性結締組織病1例、干燥綜合征2例)，彌漫性泛細支氣管炎(DBP)9例。其中男性125例，女性42例，患者年齡65．6±14．3歲，均經臨床、實驗室、影像學、肺功能證實，肺部腫瘤患者需有病理學證據，且排除有其他部位的惡性腫瘤;其中IPF診斷均符合美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)非創傷標準［1］。肺癌患者中鱗癌21例，腺癌32例(肺泡細胞癌2例)，小細胞肺癌10例，按IASLC第7版肺癌TNM分期，Ⅲ期40例，Ⅳ期23例。健康對照組65例，男性46例，女性19例，年齡64．9±15．5歲，為筆者醫院健康體檢病人，排除吸煙、肺、肝、腎、胰腺等臟器疾病。兩組在年齡，性別構成方面差異無統計學意義。

2．測定方法:(1)血清收集:空腹采集靜脈血2ml，3000r/ min離心5min后取上層血清，分離的血清于4℃儲存，1周內統一檢測，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。(2)檢測試劑:美國雅陪制藥有限公司生產的CA19－9定量檢測試劑盒(化學發光法)。(3)結果判定:血清CA19－9的臨界值為:CA19－9＜37U/ml。

3．統計學方法:采用SAS統計軟件包9．1版對數據進行處理。計量資料采用秩和檢驗，再用單因素方差分析對生成的秩值進行檢驗，計數資料率的比較用χ2檢驗，P＜0．05為有統計學意義。

結果

肺部疾病組與正常對照組CA19－9水平比較，血清CA19－9在正常健康體檢人中為(中位數= 5.75U/ml)，3例高于37U/ml;觀察組167例患者中，有26例肺癌和23例其他肺部疾病患者升高(表1);其中高水平CA19－9，即CA19－9＞1200U/ml者共9例，分布在肺癌腺癌6例，肺癌鱗癌1例，特發性肺纖維化2例;CA19－9最高值為5410U/ml，發生在特發性肺纖維化急性加重患者。

肺癌患者血清CA19－9中位數=29．87U/ml，升高患者占41．2%，在特發性肺纖維化(IPF)中CA19－9中位數=61．61U/ml，且高達75%的患者表現升高;膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)中血清CA19－9中位數=59．0U/ml，血清CA19－9升高陽性率為50%，僅次于IPF組患者;而慢性阻塞性肺疾病急性發作期(AECOPD)患者CA19－9中位數= 8.56U/ml，65例患者有3例升高，僅表現為血清CA19－9輕度升高;9例彌漫性泛細支氣管炎(DBP)組血清CA19－9值總體僅表現為接近正常，中位數=7．58U/ml，與健康對照組相比，肺癌組、特發性肺纖維化(IPF)組，膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)組的CA19－9水平都明顯升高，具有顯著性差異(P＜0．05)，而慢性阻塞性肺疾病急性發作期(AECOPD)組、彌漫性泛細支氣管炎(DBP)組沒有明顯升高，無統計學意義(P＞0．05)(表1);同時IPF組與CDPF組、肺癌組3組間血清CA19－9陽性率、CA19－9水平沒有顯著性差異(P＞0．05)(表1)。

將肺癌根據不同的組織類型進行分組，CA19－9陽性率和中位數在腺癌中明顯高于鱗癌組和小細胞肺癌組;只有肺腺癌組的CA19－9的水平明顯的比健康對照組升高(P＜0．05)，而肺鱗癌和小細胞肺癌組的CA19－9水平與健康對照組沒有明顯差異(P＞0．05)(表2)。

表1 觀察組與正常對照組外周血CA19－9比較

表2 肺癌不同病理分型與正常對照組外周血CA19－9比較

討論

CA19－9是一種黏蛋白，以胰腺癌為最高，在急性胰腺炎、膽囊炎等良性疾病也可升高，一般在100U/ml以下，Dunn等［2，3］報道，CA19－9＞1000U/ ml者99%見于胰腺腫瘤。然CA19－9為非特異性腫瘤相關抗原，它除存在于膽道、胃黏膜、胰管的正常上皮細胞外，支氣管腺體上皮細胞也存在。CA19－9除肺癌患者外，在其他肺部非惡性疾病中也明顯升高［4］;我們的研究表明167例患者有26例肺癌和23例其他肺部疾病患者升高與之相一致。肺癌組CA19－9升高者腺癌21例、鱗癌4例、小細胞肺癌1例，只有肺腺癌組的CA19－9的水平明顯的比健康對照組升高(P＜0．05)，而肺鱗癌和小細胞肺癌組的CA19－9水平與健康對照組沒有明顯差異(P＞0.05)，肺腺癌患者CA19－9升高，根據尸檢報告結果，腫瘤組織免疫組化分析顯示腺癌細胞CA19－9著色陽性認為肺腺癌能產生CA19－9［5］。

CA19－9水平在16例特發性肺纖維化(IPF)組有12例(75%)、14例膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)組中9例(64．3%)明顯升高，與健康對照組相比具有顯著性差異(P＜0．05)，與肺腺癌組相比，無顯著性差異(P＞0．05)。國外學者發現CA19－9在間質性肺疾病的血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中可異常升高，Obayashi等［6］通過對24例間質性肺疾病(其中16為例IPF，8例為CDPF)患者BALF中CA19－9水平與其他生化指標及炎癥細胞的關系研究，說明CA19－9可能參與肺纖維化的肺損傷進程。

CA19－9高水平升高可能是疾病預后不良重要指標。Akiyama Y報道1例肺腺癌患者CA19－9水平48400U/ml，且在入院后104天死亡。我們對32例肺腺癌中21例(65．63%)CA19－9水平升高患者的觀察發現，CA19－9水平＞1200U/ml者占了6例，其生存期不超過2個月;21例鱗癌患者中4例患者CA19－9水平升高，而CA19－9水平＞1200U/ml的1例，其生存期也在確診后2個月內死亡。Fujita J等報道6例IPF患者皆CA19－9＞1000U/L，6個月內死亡有5例，其中1例隨者呼吸困難的加重血CA19－9由649U/L上升到3020U/L，CA19－9最高的1例患者高達192000U/L，免疫組化分析顯示病變組織擴大的中央腺泡區CA19－9著色陽性，CA19－9水平升高是預后不良重要指標;Kodama等［4］也認為在CA19－9水平高的彌漫性間質性肺炎(IIP)和膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)患者，其生存率低于CA19－9水平低者，他們認為血清CA19－9的升高由肺炎性病變周圍相關的上皮細胞再生所致，再生的上皮細胞應急于周圍肺損傷充當修復細胞，在上皮細胞再生區域，不僅反映了疾病的活動度，也反映了纖維化程度。我們觀察的16例IPF患者1例在確診后1年內死亡，有3例患者半年內死亡，而CA19－9最高值5410U/ml的患者發生在特發性肺纖維化(IPF)急性加重期，排除了肺部感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭，提示嚴重的肺泡和間質纖維化，此患者在半個月內死于呼吸衰竭;此外我們也發現3例AIP(急性間質性肺炎)患者，盡管低氧血癥、氣急或發熱等臨床表現明顯，但其血清CA19－9不升高，且經治療預后好，其原因不明，是否與雖有肺損傷，但肺泡上皮未有廣泛上皮細胞再生有關有待于進一步觀察。

觀察組14例膠原血管病相關性肺纖維化(CDPF)中7例(50%)CA19－9水平升高，Yamamoto等報道，僅8%單純類風濕關節炎血清CA19－9升高，而在類風濕關節炎相關間質性肺疾病患者中CA19－9升高陽性率占28．6%;血清CA19－9可作為肺纖維化的指標，其病理基礎是在慢性肺纖維化過程中支氣管腺體細胞發生化生改變從而產生CA19－9。觀察組14例CDPF中，2例最終死于肺部感染。

肺癌及IPF、CDPF等肺部非惡性疾病中部分患者CA19－9水平升高現象提示支氣管黏膜與血管間可能存在生理屏障，當炎癥、腫瘤時病變相關區域及細支氣管上皮化生明顯時，生理屏障被破壞，血清CA19－9水平出現升高。影響肺癌患者及IPF、CDPF患者生存的原因諸多，而血清CA19－9水平的動態變化來評估預后則需要更多大樣本的研究［7］。

血清CA19－9作為消化道腫瘤標志物，其升高的臨床指代意義已經遠超過了胰腺癌，我們的研究表明:血清CA19－9水平升高可見于肺癌、IPF、CDPF等肺部疾病，CA19－9高水平升高可能是疾病預后不良重要指標。因此，我們要警惕CA19－9升高同樣也提示除肺部腫瘤外的多種疾病的可能，臨床醫生需全面檢查，仔細鑒別。以防誤診及誤判疾病預后。

1American Thoracic Society．Idiopathic pulmonary fibrosis:diagnosis and treatment international consensus statement American Thoracic Society (ATS)and the European Respiratory Society(ERS)［J］．Am J Respir Crit Care Med，2000，161(2 Pt 1):646－664

2Dunn PM，McKinstry M．CA19－9 and pancreatic cancer［J］．Ann Intern Med．1989，111(4):343

3王紅．血清CA19－9檢測臨床應用［J］．實用醫技雜志，2006，13 (22):3978－3979

4Kodama T，Satoh H，Ishikawa H，et al．Serum levels of CA19－9 in patients with nonmalignant respiratory diseases［J］．J Clin Lab Anal．2007，21(2):103－106

5Takano Y，Iwakiri T，Ichiyasu Y．A case of lung cancer producing CA19－9 and amylase［J］．Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi，1993，31(2):267－270

6Obayashia Y，Fujita T，NishiyamaT，et al．Role of carbohydrate antigens sialyl lewis(a)(CA19－9)in bronchoalveolar lavage in patients with pulmonary fibrosis［J］．Respiration，2000，67(2):146－152

7ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis．An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence－based guidelines for diagnosis and management［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788－824

(收稿:2011－07－24)

Comparison of CA19－9 Concentration Among Different Pulmonary Diseases．

Feng Yuejuan，Wang Cancan，He Wenbo，Li Xu，Chen Xueyuan．Department of Respiratory Medicine，The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University，The 2nd People's Hospital of Hangzhou，Zhejiang 310015，China

ObjectiveTo clarify the relationship between CA19－9 concentration and several pulmonary diseases by measuring serum CA19－9 level among the patients with several pulmonary diseases．MethodsSixty five healthy subjects and 167 hospitalized patients(including 65 patients with chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation(AECOPD)，63 patients of lung cancer，16 patients of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)，14 patients with Collagen vascular disease associated pulmonary fibrosis(CDPF)and 9 patients with diffuse panbronchiolitis(DBP))were enrolled in this study．The serum CA19－9 concentration was measured and compared between different pulmonary diseases．ResultsCompared with those with healthy subjects(median=5．75U/ml)，the patients with lung cancer had higher CA19－9 level(median=29．87U/ml)(P＜0．05)，the patients with IPF(median=61．61U/ml)or CDPF (median=59．0U/ml)also had the increased CA19－9(P＜0．05)，but CA19－9 concentrations was not elevated in patients with AECOPD(median=8．56U/ml)or DBP(median=7．58U/ml)．However，compared with healthy subjects，only patients with adenocarcinomia lung cancer had significant increased CA19－9，rather than the patients with squamous cell carcinoma or small－cell carcinoma．Conclusion The increased serum CA19－9 concentration is associated with several pulmonary diseases，not only lung cancer．So the elevated serum levels of CA19－9 does not have specificity for diagnosing pulmonary diseases，but the elevated concentration of CA19－9 seems to be a bad prognostic independent indicators for lung diseases．

CA19－9;IPF;CDPF;Lung cancer;DBP;AECOPD

溫州市科技局資助項目(Y20090305)

325000溫州醫學院附屬第一醫院生殖醫學中心