截短側耳素類抗生素的研究進展

湯有志，遠立國，劉雅紅

（1．華南農業大學獸醫學院 廣東省獸藥研制與安全評價重點實驗室，廣東 廣州510642；2．華南農業大學獸醫學院，廣東 廣州510642）

截短側耳素（pleuromutilin，化合物1）是由擔子菌產生的一種三環二萜類獸用抗生素，對革蘭陽性菌和支原體有強抗菌活性［1］。自1950年發現以來，以截短側耳素為先導化合物，已成功開發出泰妙菌素（tiamulin，化合物2）和沃尼妙林（valnemulin，化合物3）［2］兩種動物專用半合成截短側耳素類抗生素。有鑒于此，本文就截短側耳素及其衍生物的研究進展做一簡要綜述，以期為新的動物專用半合成截短側耳素類抗生素的研發提供參考。

圖1 截短側耳素、泰妙菌素及沃尼妙林的結構式

1 截短側耳素及其衍生物的抗菌機制

1974年，Hogenauer等即對截短側耳素及其衍生物的抗菌機制進行過研究，結果表明，截短側耳素類化合物能與細菌的原核核糖體結合，進而選擇性抑制細菌的蛋白質合成［3］。后期Schluenzen等［4］的研究表明，截短側耳素類化合物的三環骨架是該類化合物發揮抑菌作用的關鍵因素。

2007年，Davidovich等［5］發現，不僅截短側耳素分子中的C21位羰基能與核糖體上G2061相互作用，而且分子中的C14側鏈還能伸入核糖體中的疏水部分。在此基礎上，他們提出截短側耳素類化合物與細菌核糖體50s亞基之間的誘導契合作用，能使50s亞基發生重排，進而封閉截短側耳素類化合物伸入核糖體內疏水部分的C14側鏈，增強該類化合物與50s亞基的結合［5］。后續的研究表明，分子中的C14側鏈也能影響截短側耳素類化合物的抗菌活性［6］。

圖2 泰妙菌素與核糖體50s亞基形成復合物晶體結構示意圖［4］

這一現象的發現，對于新型抗菌藥物的研發顯得尤為重要。有研究表明，通過改變截短側耳素類化合物C14側鏈基團，增強其與肽轉移酶的相互作用，有望得到具有優異抗菌活性的化合物［7］。隨著對截短側耳素類化合物抗菌機制的深入研究，結合現有該類化合物的研究數據及現代藥物設計技術，相信在不久的將來，更多的截短側耳素類動物專用抗生素會陸續出現。而對現有抗生素抗菌機制的深入研究，以及計算機模擬現代藥物分子設計等技術在獸藥研發中的應用，也會為動物專用抗生素的研發工作提供新的思路與方法。

2 截短側耳素及其衍生物的構效關系

盡管截短側耳素類化合物具有良好的抗菌活性，但該類化合物水溶性差、半衰期短等問題長期制約著該類藥物在臨床上的開發利用，因而藥物研發人員一直嘗試根據其代謝特性、針對其代謝位點，對該類化合物母核進行修飾，以期能得到水溶性增強、代謝穩定且具有優異抗菌活性的截短側耳素類衍生物。迄今為止對于截短側耳素類化合物的結構修飾位點包括C3位羰基、C11位羥基、C12位乙烯基、三環母核、C2位、C6位、C8位及C14位側鏈。

1976年，Sandoz研究所的Egger等人對截短側耳素衍生物進行過初步的構效關系研究［8］，發現截短側耳素三環母核中五元環上C3位羰基及八元環上C11位羥基為該類化合物抗菌活性的必需基團，而C14側鏈的改變則能很好的改善該類化合物的抗菌活性及溶解性。Springer等人則發現，將截短側耳素三環母核中的五元環進行適當結構修飾后能得到活性較好的化合物（如化合物5）；而將母核中的八元環改造為七元環后，則會使所得的絕大多數化合物抗菌活性顯著下降，僅少數化合物（如化合物6）具有較好抗菌活性［9］。

圖3 retapamulin及兩種截短側耳素衍生物的結構式

對截短側耳素類化合物進行的最多，也最為成功的當屬對其三環母核上C14位酯基側鏈的結構修飾。目前為止，成功上市的3種截短側耳素類抗生素均為改造截短側耳素C14酯基側鏈而得到。

3 已上市的截短側耳素類衍生物

3．1 泰妙菌素 泰妙菌素是第一個上市的截短側耳素類抗生素［10］，該化合物的水溶性和抑菌活性均有較大提高，具有毒性小、蓄積性弱、耐受性好等優點，是目前市場上常用的獸用抗菌藥之一，對豬、禽類的支原體病、豬痢疾、雞的葡萄球菌滑膜炎有良好療效。Hampson等人［11］發現，泰妙菌素以25mg／kg體重的劑量連續給藥5d以上，對種雞和蛋雞的家禽腸道螺旋體病有很好的療效。Burch等人［12］的研究則表明泰妙菌素僅需以12．5mg／kg體重的劑量連續給藥3d，即能改善多毛結腸螺旋體感染蛋雞的臨床癥狀。盡管上述研究結果在數據上略有出入，但無一例外證實了泰妙菌素對禽支原體病的良好療效。

3．2 沃尼妙林 沃尼妙林是動物專用第二代截短側耳素類抗生素，由Sandoz研究所在1984年以截短側耳素為原料合成得到。沃尼妙林抗菌譜較廣，對多種霉形體、細菌及螺旋體均有良好的抗菌活性。1999年，鹽酸沃尼妙林被歐盟批準作為獸用處方藥，用于預防與治療由豬痢疾短螺旋體（Brachyspirahyodysenteriae）感染引起的豬痢疾及由肺炎支原體（Mycoplasmapneumoniae）感染引起的豬地方性肺炎，它也是歐盟批準的第一個獸用預混料［13］。2004年1月，沃尼妙林獲歐盟批準用于預防由結腸菌毛樣短螺旋體（Brachyspirapilosicoli）感染引起的豬結腸螺旋體病及治療由胞內勞森菌（Lawsonia intracellularis）感染引起的豬增生性腸炎。

3．3 Retapamulin Retapamulin是第一個人用截短側耳素類抗生素［13］，由英國葛蘭素史克（Glaxo Smith Kline）公司開發，2007年4月通過美國FDA審批，用于膿皰癥的局部治療及皮膚感染后的外傷性病變繼發感染。Jones等［14］的研究表明，Retapamulin對目前臨床常用抗生素如苯唑西林、紅霉素、莫匹羅星等在內的多種耐藥菌均具有良好的抗菌活性，此外，他們還發現Retapamulin與傳統的抗菌藥相比，更不易引起金黃色葡萄球菌的耐藥性。Gentry等［15］在此后的研究中發現，金黃色葡萄球菌必須連續發生三步基因突變才能對Retapamulin產生明顯的耐藥性。該研究結果進一步證實了Jones關于Retapamulin不易引起金葡菌耐藥的結論。

以上研究結果表明，截短側耳素類抗生素所獨有的抗菌機制，能使其區別于其他細菌蛋白質合成抑制劑，也能使其對目前出現的耐藥菌產生良好的抑菌活性。因而，基于截短側耳素進行新型抗菌劑的設計與研發，可為日益嚴重的細菌耐藥性問題提供一種解決方案。

圖4 研發中的截短側耳素衍生物

4 展望

在細菌耐藥性日益嚴重的今天，尋找具有良好抑菌活性、獨特抗菌機制、不易與其他藥物產生交叉耐藥性、具有新結構的化合物顯得尤為重要。Retapamulin的成功上市重新引起了藥物研發人員對截短側耳素類抗生素的關注。該類化合物抗菌機制的深入研究對于該類化合物的開發起著重要的指導作用。基于該類化合物的抗菌機制，以截短側耳素為先導化合物，設計合成水溶性好、生物利用度高、抗菌活性優異的目標化合物無疑是該類抗菌藥物研發的重點與難點。Nabriva therapeutics在截短側耳素類抗生素方面的研發工作進行的較為成功，該公司開發的BC－3205與BC－7013已進入一期臨床，此外該公司合成的化合物 BC－3004、BC－3080及BC－3291均具有較好的抗菌活性［6］。隨著對截短側耳素類化合物研究的不斷深入，更多活性強、生物利用度高的化合物會不斷出現。

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