甲狀腺內局部注射免疫調節劑治療Graves眼病的臨床研究

甘華俠，朱凌燕，劉 峰，劉建英，袁新春

（南昌大學a.第一附屬醫院內分泌科；b.第一附屬醫院超聲診斷科，南昌 330006）

Graves眼病（GO）又稱內分泌突眼，是以眼球后及眶周組織的浸潤性病變為特征的自身免疫性疾病［1］，其早期組織學變化為大量淋巴細胞浸潤、氨基葡聚糖（GAG）沉積和水腫，晚期表現為眼球后組織纖維化［2］。目前GO的發病機制尚未完全明確，臨床治療效果欠佳，眼睛局部癥狀影響患者的生活質量，嚴重者可導致失明。筆者對20例GO患者在口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑）治療基礎上，采用經皮B超引導下甲狀腺內局部注射地塞米松和生長抑素類似物（善寧）治療，取得良好效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2008—2010年南昌大學第一附屬醫院內分泌科門診或住院收治的40例GO患者，男11例，女29例，年齡19～51歲，平均34.2歲，甲亢病程2～32個月；GO分級均≥2級。有單側突眼者行CT檢查排外球后占位性病變，所有患者均經FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb測定，活動度評分及突眼度測定，確診為GO。采用美國甲狀腺協會對GO的診斷與分級標準［3］:0 級（無癥狀和體征）0 例，1 級（無癥狀有體征，僅限于上視時前額皮膚不能皺起，少瞬目，眼裂增寬，輻輳不良）0例，2級（有軟組織受累的相關癥狀和體征，如怕光、流淚、異物感、球后不適等）7例，3級（突眼度＞18 mm）20例，4級（眼外肌受累）9例，5級（角膜受累）2例，6級（視神經受累）2例。將40例患者按隨機數字表法分為對照組和觀察組各20例，2組一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均行低碘飲食。對照組予以口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑），時間1年，根據血清甲狀腺激素水平及時調整甲巰咪唑用量。觀察組在口服甲巰咪唑基礎上，B超引導下甲狀腺局部注射地塞米松5 mg及生長抑素類似物（商品名善寧，瑞士諾華制藥有限公司，批號:S0058）0.1 mg，每周 1次，共 4次。

1.3 觀察指標與評定標準

1）臨床療效:顯效為自覺癥狀基本消失，分級降低2級以上或眼突度回縮 2 mm以上；有效為自覺癥狀好轉，分級降低1～2級或眼突度回縮1～2 mm；無效為自覺癥狀無改善 ,分級和眼突度無變化。總有效=顯效+有效。2）突眼度:由專人使用YZ9眼球突出計（蘇州六六視覺科技股份有限公司生產）測量，治療前及治療后2、12個月各測1次。3）術中、術后不良反應。

1.4 統計學方法

2 結果

2組臨床療效比較見表1；2組患者突眼度治療前與治療后比較差異均無統計學意義（P＞0.05），2組治療前后突眼度比較差異亦無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

表1 2組臨床療效比較 例

表2 2組治療前后突眼度變化比較 ，l/mm

表2 2組治療前后突眼度變化比較 ，l/mm

組別 n 2個月 12個月治療前 治療后對照組 20 19.3±2.2 19.2±2.4 19.1±1.9觀察組 20 19.4±2.5 19.3±2.0 19.2±2.1

觀察組多數患者感覺注射部位輕度疼痛，均在術后數分鐘至數小時內逐漸緩解；惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀7例，輕者未給予處理，1例癥狀稍重者口服雷尼替丁和嗎叮啉等治療后癥狀消失；治療前后肝腎功能、血糖等指標未見異常；未發生注射部位大出血及喉返神經損傷等嚴重并發癥。

3 討論

GO是一種自身免疫性眼眶疾病，發病率高，與機體內分泌系統相關，確切的發病機制不甚清楚，病變常累及眼部多種組織，癥狀及體征相對復雜，GO患者病情和對治療效果的反應個體差異較大［4-5］。而近年一些研究［6］認為，合并重度 Graves眼病的甲亢患者使用常規抗甲狀腺藥物很容易復發，且難以長期保持甲狀腺功能的正常。目前常見治療GO的方法有，1）口服或靜脈應用糖皮質激素:通常劑量較大，維持時間較長，可帶來一系列副作用，如醫源性庫欣綜合征、類固醇性糖尿病、骨質疏松、高血壓等，停藥后易復發；一項國外研究中發現靜脈大劑量使用糖皮質激素可能導致嚴重的急性肝功能衰竭，甚至死亡（發生率約 0.8%）［7］。 2）眶部放療:對軟組織炎癥及近期眼外肌活動性受限者效果較好，而對伴有神經壓迫和視野缺損則更難奏效，有發生放射性視網膜病及誘導腫瘤發生的風險。3）手術治療:通常是在藥物治療1年以上無活動性、也無明顯炎癥，但仍有嚴重突眼、復視、眼瞼不能閉合的情況下進行，且需要有經驗的眼科醫師主刀，需嚴格把握手術適應證。4）血漿置換:被認為可清除免疫球蛋白、免疫循環復合物及其他對GO有作用的體液免疫因素，但費用較貴，臨床病例數少，其療效尚難評估。每種治療方法各有利弊，效果均不甚理想。

本研究結果顯示在口服甲巰咪唑治療基礎上，采用經皮B超引導下甲狀腺內局部注射地塞米松和善寧治療GO，可有效減輕眼部局部刺激癥狀，明顯降低GO分級，臨床總有效率60%，顯著高于單純口服甲巰咪唑治療的總有效率（P＜0.01）。其可能機制有:1）GO的發病與自身免疫相關，而甲狀腺又是產生免疫紊亂的主要部位，有多種細胞因子參與發病，所以本研究通過在口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑）基礎上，經皮B超引導下甲狀腺內局部注射地塞米松和生長抑素類似物（善寧）免疫調節治療Graves眼病，該方法彌補了上述治療的不足，其利用藥物在局部的高濃度狀態,通過直接接觸和緩慢浸潤作用,而穩定甲狀腺細胞膜結構,抑制炎癥及減輕免疫反應,調節免疫功能紊亂。2）糖皮質激素能夠誘導T細胞和B細胞凋亡、抑制免疫球蛋白的合成以及抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）的活性，從而抑制許多細胞因子的基因轉錄［8］。也就是說，糖皮質激素具有免疫抑制作用和抗炎的作用。有研究發現，糖皮質激素可能抑制TRAb的產生，也能明顯改善Graves眼病的眼部癥狀［9］。 3）生長抑素（Somatostain）是一種循環中內源性肽類物質，它具有抑制多種系統活性的功能［10］。 生長抑素類似物（Somatostain analogs）通過抑制淋巴細胞激活和增殖以及細胞因子包括TRAb的產生，在Graves病尤其是Graves眼病的治療中起著一定的作用［11］。許多研究表明，生長抑素類似物能夠明顯改善Graves病處于活動期的眼部癥狀，并能降低循環中 TRAb水平［12-13］。

本研究結果還顯示該方法對患者突眼度無明顯改善，這可能與樣本量較小，甲狀腺介入治療次數較少有關，還有待進一步研究證實。

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