2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4與血清超敏C反應(yīng)蛋白、胰島素抵抗的相關(guān)性研究

曾 立，胡美華 ，熊淑惠

（1.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院a.內(nèi)分泌代謝科；b.體檢科，南昌 330008；2.贛州市衛(wèi)生學(xué)校內(nèi)科教研室，江西 贛州 341000）

近幾十年來(lái)，隨著人民生活水平的提高、生活模式的日益現(xiàn)代化及社會(huì)老齡化，糖尿病的發(fā)病率急劇上升，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率占糖尿病的95%［1］,而胰島素抵抗（insulin resistance，IR）不僅是DM的病因之一，也是高血壓、血脂異常及動(dòng)脈粥樣硬化的共同危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響人類健康。血清視黃醇蛋白4（retinal binding protein 4，RBP4）是負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合血漿中維生素A的一類蛋白質(zhì)。新近研究［2］表明，血清RBP4的增加,能夠?qū)е乱葝u素敏感性的降低，改變葡萄糖的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。另有研究［3］顯示，血清RBP4與C反應(yīng)蛋白（CRP）水平相關(guān)。鑒于目前國(guó)內(nèi)關(guān)于T2DM患者RBP4與超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）相關(guān)研究資料較少，本研究旨在對(duì)此進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年3月至2012年3月在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診內(nèi)分泌科就診的首次診斷的T2DM患者（T2DM組）61例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。其中男27例，女34 例，年齡 33～58（42.0±7.6）歲。 選擇同期在本院體檢科體檢的健康體檢者（對(duì)照組）25例，男10 例，女 15 例，年齡 32～55（40.1±6.9）歲。 2 組均未接受任何治療措施，無(wú)急性、嚴(yán)重慢性并發(fā)癥、其他代謝性疾病及近期無(wú)感染性疾病。2組的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

標(biāo)本采集:2組禁食 8～12 h后，次日清晨空腹抽取肘靜脈血 2 mL，1200 r·min-1離心 5 min，取血清，放置-70°C冰箱待測(cè)，避免反復(fù)凍融。

檢測(cè)方法:采用葡萄糖氧化酶法、使用日本Olympus公司的AU2700型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PBG）水平；采用放射免疫法、使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清胰島素（FINS）水平；采用ELISA法、使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清RBP4水平。采用ELISA法、使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清hs-CRP水平。試劑盒均由美國(guó)Phoenix公司提供。采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算 Homa-IR（Homa-IR=FPG×FINS/22.5）。同時(shí)，測(cè)定身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)［BMI，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

T2DM 組 BMI、血清 FBG、2 h PBG、FINS、hs-CRP、RBP4及Homa-IR均顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組BMI、血清FPG、2 h PBG、FINS、hs-CRP、RBP4 及 Homa-IR 的比較

表1 2 組BMI、血清FPG、2 h PBG、FINS、hs-CRP、RBP4 及 Homa-IR 的比較

*P＜0.05與對(duì)照組比較。

FINS/（mU·L-1）T2DM 組 61 24.70±3.00* 8.80±2.10* 9.90±2.70* 8.10±2.54* 0.57±0.98* 0.35±0.14* 4.30±2.03*對(duì)照組 25 23.70±2.30 5.20±0.52 6.30±0.68 7.40±2.11 -0.11±0.99 0.32±0.12 1.73±0.81組別 n BMI/（kg·m-2） FBG c/（mmol·L-1）2 h PBG c/（mmol·L-1)hs-CRP ρ/（mg·L-1）RBP4 ρ/（μg·L-1） Homa-IR

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清RBP4水平與BMI、血清FINS及Homa-IR、血清hs-CRP水平呈正相關(guān)（r=0.230、0.244、0.393、0.511，P＜0.05 或 P＜0.01）。進(jìn)一步以RBP4為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，Homa-IR、血清hs-CRP為RBP4的獨(dú)立相關(guān)因素。

3 討論

近年來(lái)，隨著T2DM發(fā)病率的逐年上升，學(xué)者們?cè)絹?lái)越重視對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。T2DM是一種由IR引起的、以血糖代謝紊亂為特點(diǎn)的炎癥反應(yīng)性疾病［4］。IR不僅是T2DM的基本發(fā)病機(jī)制之一，還是多種疾病的共同危險(xiǎn)因素，如高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等。有研究［5］表明，脂肪因子亦與IR和T2DM的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。另外，RBP4是新近發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，可能參與了 IR 和 T2DM 的發(fā)生［6-7］。 2001年，E.D.Abel等［8］首次報(bào)道RBP4參與肥胖和IR的發(fā)生。他們發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的特異性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）基因敲除小鼠，其肌肉和肝臟內(nèi)繼發(fā)IR。2005年，Yang Q.等［9］在小鼠實(shí)驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)肌肉和肝臟內(nèi)繼發(fā)IR，且他們觀察到這些小鼠的脂肪組織內(nèi)RBP4水平升高。 T.E.Graham 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM患者的RBP4水平亦升高，RBP4與T2DM、IR相關(guān)指數(shù)關(guān)系密切。在明確有IR的患者中，血清RBP4 水平升高明顯［11］。 王建友等［12］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的RBP4水平較正常對(duì)照組顯著升高，且與肥胖密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，T2DM組血清FBG、2 h PBG、FINS、hs-CRP、RBP4 及 Homa-IR 均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清RBP4水平與BMI、血清FINS及 Homa-IR 均呈正相關(guān)（r=0.230、0.244、0.393，均P＜0.05），其與 N.Kl?ting 等［13］的研究結(jié)果相似，他們的研究結(jié)果顯示，葡萄糖耐量受損與T2DM患者的血清RBP4水平升高相關(guān)，并在有T2DM家族史的無(wú)DM的研究對(duì)象中，血清RBP4水平與IR程度相關(guān)。另外，運(yùn)動(dòng)與鍛煉能夠降低IR、T2DM患者的 RBP4水平［13-14］。 本研究中，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清RBP4水平與BMI呈正相關(guān)（r=0.230，P＜0.05）。表明，RBP4水平可能與肥胖有關(guān)。進(jìn)一步以RBP4為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，Homa-IR為RBP4的獨(dú)立相關(guān)因素，提示RBP4與IR密切相關(guān)。此外，有關(guān)RBP4導(dǎo)致IR的作用機(jī)制在各個(gè)研究中報(bào)道不一致。Yang Q.等［9］研究顯示，RBP4致IR的可能機(jī)制是:通過(guò)誘導(dǎo)磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達(dá)，增加肝糖輸出，限制肌肉的糖攝取，從而導(dǎo)致全身性的IR。另有研究［15］推測(cè)，過(guò)度分泌RBP4，可能直接影響胰島細(xì)胞的分泌，且可能與T2DM的發(fā)生有關(guān)。

hs-CRP是一種炎癥急性期反應(yīng)蛋白，亦是非特異性炎癥標(biāo)志物。在炎癥急性期，體內(nèi)hs-CRP可通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮黏附因子-1等多種參與動(dòng)脈硬化因子的表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成［16］。CRP的升高是預(yù)測(cè)心血管疾病和T2DM的重要指標(biāo)之一［17］。同時(shí)，有研究［18］表明，hs-CRP 是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，hs-CRP水平升高與心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)度升高密切相關(guān)。本研究中，T2DM組血清hs-CRP水平較對(duì)照組升高（P＜0.05），并且多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP為RBP4的獨(dú)立相關(guān)因素，提示RBP4可能為T2DM患者體內(nèi)存在慢性炎癥的標(biāo)志物之一。

［1］葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué)［M］.6版.北京.人民衛(wèi)生出版社，2006:788.

［2］Bajzová M，Kováciková M，Vítková M，et al.Retinolbinding protein 4 expression in visceral and subcuta-neous fat in human obesity［J］.Physiol Res，2008，57（6）:927-934.

［3］Lee D C，Lee J W，Im J A.Association of serum retinol binding protein 4 and insulin resistance in apparently healthy adolescents［J］.Metabolism，2007，56（3）:327-331.

［4］Popko K，Gorska E，Stelmaszczyk Emmel A，et al.Proinflammatory cytokines Il-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects［J］.Eur J Med Res，2010，15（S 2）:S120-S122.

［5］Weisberg S P，McCann D，Desai M，et al.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］.J Clin Invest，2003，112（12）:1796-1808.

［6］Galic S，Oakhill J S，Steinberg G R.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，316（2）:129-139.

［7］Al Daghri N M，Al Attas O S，Alokail M，et al.Retinol binding protein-4 is associated with TNF-alpha and not insulin resistance in subjectswith type2 diabetes mellitus and coronary heart disease［J］.Dis Markers，2009，26（3）:135-140.

［8］Abel E D，Peroni O，Kim J K，et al.Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver［J］.Nature，2001，409（6821）:729-733.

［9］Yang Q，Graham T E，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436（7049）:356-362.

［10］Graham T E，Yang Q，Blüher M，et al.Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean，obese，and diabetic subjects［J］.N Engl J Med，2006，354（24）:2552-2563.

［11］Alkhouri N，Lopez R，Berk M，et al.Serum retinolbinding protein 4 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.J Clin Gastroenterol，2009，43（10）:985-989.

［12］王建友，陳華，朱敏敏.血清RBP4及超敏CRP在2型糖尿病合并冠心病中的作用研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2012，34（10）:802-805.

［13］Kl?ting N，F(xiàn)asshauer M，Dietrich A，et al.Insulinsensitive obesity［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299（3）:E506-E515.

［14］Ku Y H，Han K A，Ahn H，et al.Resistance exercise did not alter intramuscular adipose tissue but reduced retinol-binding protein-4 concentration in individuals with type 2 diabetes mellitus［J］.J Int Med Res，2010，38（3）:782-791.

［15］Broch M，Vendrell J，Ricart W，et al.Circulating retinolbinding protein-4，insulin sensitivity，insulin secretion，and insulin disposition index in obese and nonobese subjects［J］.Diabetes Care，2007，30（7）:1802-1806.

［16］李建勇，胡大一.CRP與心血管疾病［J］.中國(guó)心血管病研究雜志，2005，3（5）:388-391.

［17］Shah T，Casas J P，Cooper J A，et al.Critical appraisal of CRP measurement for the prediction of coronary heart disease events:new data and systematic review of 31 prospective cohorts［J］.Int J Epidemiol，2009，38（1）:217-231.

［18］岳志剛，王曉巖，吳秀茹，等.高敏C反應(yīng)蛋白與冠心病的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9（7）:738-739.