重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合地塞米松治療重癥原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效分析

鄔揚(yáng)炯 程韻楓 高松 李鋒 鄒善華 李瑩， 詹延霞 化范例，

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院血液科，上海 201508； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是血液系統(tǒng)的常見疾病。部分重癥ITP患者血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)多部位出血甚至顱內(nèi)出血，對(duì)此常采用腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白，甚至輸注血小板等方案治療。近年來(lái)促血小板生成藥物利妥昔單抗亦被應(yīng)用于重癥ITP患者，但其價(jià)格昂貴，難以推廣。白細(xì)胞介素－11（interleukin-11，IL-11）是造血微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，已被證實(shí)可促進(jìn)巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板[1]。李玉權(quán)等[2]報(bào)告，rhIL-11可以提高原發(fā)及繼發(fā)ITP患者的血小板數(shù)，但尚未明確其在重癥ITP患者治療中的效果。本研究采用歷史對(duì)照研究的方法，探討rhIL-11聯(lián)合大劑量地塞米松治療重癥ITP患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月—2012年2月復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院血液科收治重癥ITP患者45例，其中將2008年10月前入院的19例患者接受單一療程大劑量地塞米松治療（地塞米松組）；2008年10月及以后入院的26例患者接受rhIL-11聯(lián)合大劑量地塞米松治療（聯(lián)合治療組）。重癥ITP診斷采用2009年國(guó)際工作組及2011年中國(guó)專家共識(shí)所推薦的標(biāo)準(zhǔn)，即患者血小板計(jì)數(shù)＜10×109／L，且伴有需要治療的出血表現(xiàn)[3－4]。為排除其他藥物因素的影響，未將同時(shí)期入院的9例重癥ITP（其中3例患者接受rhIL-11治療）同時(shí)應(yīng)用丙種球蛋白、輸注血小板治療的患者納入本研究。所有患者治療前均行骨髓穿刺細(xì)胞涂片檢查，排除繼發(fā)性ITP。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、基線血小板水平、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方案 地塞米松治療組患者接受靜脈滴注或口服地塞米松（40 mg／d）治療，療程4 d；聯(lián)合治療組患者在此基礎(chǔ)上加用rhIL-11（1.5 mg／d）皮下注射，應(yīng)用7 d后血小板上升至100×109／L以上時(shí)停用，最長(zhǎng)不超過(guò)14 d。

1.3 療效評(píng)估 療效判斷參照2011年中國(guó)專家共識(shí)[4]，分為完全反應(yīng)（CR）、有效（R）及無(wú)效（NR），在定義CR及R時(shí)應(yīng)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，間隔至少為7 d。起效時(shí)間定義為從治療開始至血小板首次升至30×109／L及以上的時(shí)間。聯(lián)合治療組患者開始治療后至少隔日檢查血小板計(jì)數(shù)，必要時(shí)每日復(fù)查，并記錄患者出血表現(xiàn)。記錄血小板數(shù)峰值及峰值出現(xiàn)的時(shí)間，比較兩組患者完全反應(yīng)（療效為CR的患者）率、部分反應(yīng)率（療效為R的患者）、總有效率（CR＋R）以及療效持續(xù)時(shí)間等。

1.4 安全性觀察指標(biāo) 記錄患者主訴、精神癥狀、體溫、血壓、血糖、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐以及是否因不能耐受而停藥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)；兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。聯(lián)合治療組骨髓巨核細(xì)胞數(shù)、年齡與治療后血小板峰值之間的相關(guān)性采用線性相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組的近期療效比較 在治療起始后14 d內(nèi)，地塞米松治療組的19例患者中有12例血小板計(jì)數(shù)曾超過(guò)100×109／L；聯(lián)合治療組26例患者中則有18例達(dá)此水平（χ2＝0.18，P＝0.67）。聯(lián)合治療組的總有效率和完全反應(yīng)率分別為80.8%（95%CI：60.7%～93.5%）和57.7%（95%CI：36.9%～76.7%），均高于地塞米松治療組[47.4%（95%CI：24.5% ～71.1%）和26.3% （95%CI：9.2% ～51.2%）]，見表2。治療開始14 d內(nèi)，聯(lián)合治療組患者血小板數(shù)＞30×109／L的時(shí)間為（9.0±3.5）d，而地塞米松治療組的則為（5.5±4.5）d；兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.88，P＝0.007）。

地塞米松治療組患者的血小板數(shù)峰值為（97.2±45.2）×109／L，而聯(lián)合治療組患者的血小板數(shù)峰值為（129.6±58.4）×109／L（t＝2.02，P＝0.05）；聯(lián)合治療組患者血小板數(shù)達(dá)到峰值的時(shí)間較地塞米松治療組顯著延遲（t＝2.98，P＝0.005）；但在治療后血小板計(jì)數(shù)至少曾＞30×109／L患者中，兩組的起效時(shí)間無(wú)顯著差異（t＝0.30，P＝0.763），見表2。

2.2 聯(lián)合治療組患者年齡、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與血小板峰值的相關(guān)性 聯(lián)合治療組患者的骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量與rhIL-11治療后血小板的峰值之間無(wú)顯著相關(guān)（r＝-0.06，P＝0.76）；患者的年齡也與rhIL-11治療后血小板的峰值水平無(wú)顯著相關(guān)（r＝-0.14，P＝0.50）；其中男、女性患者接受rhIL-11聯(lián)合大劑量地塞米松治療后血小板峰值分別為（122.3±50.6）×109／L和（131.8±61.5）×109／L，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.34，P＝0.74）。

表2 地塞米松治療組與聯(lián)合治療組的近期療效比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者對(duì)治療均有較好的耐受性，治療期間均未出現(xiàn)精神癥狀及嚴(yán)重的肝腎功能損害。兩組中各有2例患者出現(xiàn)一過(guò)性血糖和（或）血壓升高，經(jīng)停藥后自行緩解，未予特殊處理。地塞米松治療組中1例老年女性患者出現(xiàn)尿潴留，停藥并導(dǎo)尿后緩解；聯(lián)合治療組中1例患者在用藥第9天時(shí)因出現(xiàn)高熱而停用rhIL-11，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，1例患者在血小板計(jì)數(shù)已接近正常范圍的情況下出現(xiàn)結(jié)膜出血而停藥。

3 討 論

目前rhIL-11已被廣泛應(yīng)用于放化療后所致的血小板減少癥及再生障礙性貧血患者的血小板減少癥，對(duì)繼發(fā)于丙型肝炎的血小板減少癥亦有一定療效[5－6]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，接受大劑量地塞米松治療的患者血小板數(shù)雖一度會(huì)超過(guò)100×109／L，但參照國(guó)內(nèi)新的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于療效持續(xù)時(shí)間的要求計(jì)算，總反應(yīng)率不足50%；而大劑量地塞米松聯(lián)合rhIL-11則可顯著延長(zhǎng)患者血小板數(shù)升高的持續(xù)時(shí)間，從而增加總反應(yīng)率和完全反應(yīng)率，還可使患者血小板水平處于安全范圍的時(shí)間延長(zhǎng)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，大劑量地塞米松聯(lián)合rhIL-11治療的重癥ITP患者較大劑量地塞米松單藥治療的患者血小板計(jì)數(shù)峰值有增加的趨勢(shì)，說(shuō)明ITP發(fā)病機(jī)制中除免疫失衡導(dǎo)致血小板破壞增加外，巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的功能受損也參與其中。值得注意的是，雖然聯(lián)合rhIL-11治療可以使患者的血小板值升高，但并不能縮短應(yīng)用大劑量地塞米松治療的起效時(shí)間，且聯(lián)合治療組患者達(dá)到血小板升值的時(shí)間較地塞米松治療組顯著延遲。對(duì)于重癥ITP患者而言，快速升高血小板計(jì)數(shù)以減少出血風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。因此，僅從起效時(shí)間考慮，rhIL-11并不能取代丙種球蛋白及血小板輸注。考慮到本研究中應(yīng)用rhIL-11的劑量（1.5 mg／d）僅為其應(yīng)用于放化療后血小板減少癥時(shí)常用劑量的一半，所以是否可以通過(guò)加大rhIL-11的劑量而縮短起效時(shí)間，仍值得進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者治療前骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量與治療后血小板峰值之間并無(wú)顯著相關(guān)性，且患者的年齡、性別等因素亦與患者對(duì)rhIL-11的治療反應(yīng)無(wú)關(guān)。

本研究存在一定局限性，由于是歷史對(duì)照研究，地塞米松治療組的某些方面并不與聯(lián)合治療組完全匹配，例如地塞米松的給藥途徑、血常規(guī)檢測(cè)的間隔時(shí)間等。但是，在本研究中，rhIL-11聯(lián)合大劑量地塞米松治療重癥ITP患者，可以顯著延長(zhǎng)血小板數(shù)處于安全水平的時(shí)間，這一結(jié)果對(duì)重癥ITP患者的臨床治療決策有一定的參考價(jià)值。

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