氯沙坦逆轉(zhuǎn)維持性血液透析患者左心室肥厚與炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)系

馮麗萍，劉同強＊，李娟娟，馮 曦，湯京華

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州二院1．腎內(nèi)科；2．腫瘤內(nèi)科，江蘇 常州213003）

大約2／3的維持性血液透析（MHD）患者伴有左心室肥厚（LVH），這些患者易出現(xiàn)心律失常、心肌缺血、腦卒中等各種并發(fā)癥，嚴重影響患者的預(yù)后，決定著患者的生存率及死亡率［1］。氯沙坦是臨床廣泛應(yīng)用的降壓藥物，可逆轉(zhuǎn)高血壓患者的LVH，減少心血管疾病發(fā)病率及死亡率［2］。本課題前期研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦可改善MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)［3，4］，但是否通過減輕MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)的機制逆轉(zhuǎn)LVH，目前仍不清楚，本研究主要觀察氯沙坦（商品名：科素亞）干預(yù)MHD患者炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)與逆轉(zhuǎn)LVH關(guān)系。

1 對象和方法

1．1 研究對象

選取本院血液凈化中心伴有左心室肥厚的維持性血液透析患者（經(jīng)心臟超聲心動圖證實，男性LVMI＞125g／m2、女性LVMI＞110g／m2），年齡28－70歲，平均（55±16．3）歲，透析時間＞0．5年，每周透析3次，每次4－5h，采用碳酸氫鹽透析液；要求入選患者近一月未口服ARB和ACEI類降壓藥物；簽署知情同意書。研究期間原降壓藥物根據(jù)血壓情況增減，其余用藥、透析方式及頻率不變。研究期間存在嚴重營養(yǎng)不良、貧血及急性炎癥者除外。

1．2 研究方法

1．2．1 研究分組 隨機分為氯沙坦組和安慰劑組。

1．2．2 觀察方法 根據(jù)血壓，氯沙坦組患者服用氯沙坦50－100mg／d，根據(jù)血壓調(diào)整原降壓藥用量（原降壓藥為α受體阻滯劑、β受體阻滯劑和／或鈣離子拮抗劑等），安慰劑組口服原降壓藥物＋安慰劑或單獨服用安慰劑，服藥時間為6月，使所有患者血壓盡量控制在正常范圍，氯沙坦和安慰劑購自杭州默沙東公司。分別在治療前、治療后3月及6月時采用彩色多普勒超聲心動圖測定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、舒張末期室間隔厚度（LVST）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWT）。每個數(shù)據(jù)測量3次，取其平均值。根據(jù)Devereux公式計算左心室重量指數(shù)（LVMI）和測量血壓。

1．2．3 檢測方法 分別在治療前、治療后3月及6月時測定患者在透析前（透析日）血清中hs－CRP和MDA的水平。血清hs－CRP測定采用免疫散射比濁法檢測，血清MDA測定采用硫代巴比妥酸縮合反應(yīng)，試劑盒均由南京建成生物技術(shù)公司提供。所有操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1．2．4 統(tǒng)計學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 12．0統(tǒng)計軟件進行分析處理。實驗數(shù)據(jù)以ˉx±s表示，采用ANOVA進行方差分析，相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2．1 88例患者完成本研究，氯沙坦組48例，其中男28例，女20例；安慰劑組40例，其中男25例，女15例。

2．2 血壓的變化氯沙坦組：治療前（136．9±22．8）／（82．7±20．2）mmHg，治療后3月（134．6±21．4）／（80．1±19．4）mmHg，治療后6月（132．6±21．2）／（78．9±22．7）mmHg；氯沙坦組中，4人治療前無高血壓，實驗過程中無低血壓發(fā)生，對正常血壓無明顯影響。安慰劑組血壓：治療前（127．1±25．7）／（82．8±22．1）mmHg，實驗后3月（133．1±24．4）／（83．9±22．7）mmHg，治療后6月（135．3±26．7）／（82．5±23．7）mmHg。安慰劑組血壓和氯沙坦組相比無明顯差異（P＞0．05）；在研究期間，氯沙坦組和安慰劑組血壓均無明顯變化（P＞0．05）。

2．3 伴LVH的MHD患者治療前后二維超聲心動圖參數(shù)的變化：氯沙坦組患者在服用氯沙坦后除LVDd無明顯變化，LVST、LVPWT和LVMI均顯著下降，并且這種改變在研究期間隨時間延長愈明顯（P＜0．01），其中氯沙坦組中無高血壓者在服用氯沙坦后有同樣變化。而安慰劑組在研究期間無明顯變化（P＞0．05）。見表1。

表1 伴LVH的MHD患者二維超聲心動圖參數(shù)的變化（ˉx±s）

2．4 炎癥指標和氧化應(yīng)激指標的變化 氯沙坦組患者血清hs－CRP和MAD水平在服用氯沙坦后均顯著下降，并且這種改變在研究期間隨時間延長愈明顯（P＜0．01），其中氯沙坦組中無高血壓者在服用氯沙坦后有同樣變化。而安慰劑組在研究期間無明顯變化（P＞0．05），見表2。

2．5 氯沙坦組患者LVMI變化與hs－CRP和 MAD變化的相關(guān)分析 氯沙坦治療后6月，LVMI下降的數(shù)值與hs－CRP下降的數(shù)值具有相關(guān)性（r＝0．805，P＜0．01），LVMI下降的數(shù)值與 MAD下降的數(shù)值同樣具有相關(guān)性（r＝0．778，P＜0．01）。

表2 MHD患者血清hs－CRP和MAD水平（ˉx±s）

3 討論

MHD患者，由于營養(yǎng)不良、血透內(nèi)、外瘺的使用、反復(fù)的微量細菌或病毒感染，透析液、透析器生物膜等生物相容性問題的存在，血液與透析膜的相互作用、內(nèi)毒素通過高通透性的透析膜反滲回體內(nèi)等，它們通過持續(xù)低水平激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎癥細胞合成和釋放促炎因子，如IL－1β，IL－6和TNF－α，它們是機體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要遞質(zhì)，能激活T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞等，異常增高會導(dǎo)致免疫功能紊亂，使機體長期處于慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)［5－7］，能刺激成纖維細胞增殖，參與心室重構(gòu)，導(dǎo)致左心室肥厚［8］。另外，MHD患者可產(chǎn)生過量的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），通過交感神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)π呐K直接作用使心肌肥厚［9］。AngⅡ作為腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的最終效應(yīng)者，其作用主要通過其AT1受體介導(dǎo)，它介導(dǎo)目前已知的大多數(shù)Ang的作用［10］：刺激血管收縮、促進細胞和基質(zhì)增生；增加心肌收縮力，導(dǎo)致心肌肥厚；促進腦部釋放抗利尿激素；刺激腎上腺釋放醛固酮；抑制腎素的釋放，增加腎小管對鈉的重吸收，刺激血管收縮及前列腺素的釋放［11］，以上因素均參與了左心室肥厚的形成。Fliser等［12］研究存在微炎癥的高血壓病人，通過多中心，前瞻性，雙盲研究，發(fā)現(xiàn)奧美沙坦治療組在6周后血清CRP、TNF、IL－6及MCP－l都有明顯下降。Kovacs等［13］報道，心肌梗塞患者口服喹那普利10mg／d，用藥至8周和12周，發(fā)現(xiàn)血清CRP和TNF－α水平下降，且內(nèi)皮功能得到改善。有研究［14］顯示：ARB類藥物可與過氧化物酶體增殖物激活受體（結(jié)合，調(diào)節(jié)吞噬細胞的功能，ARB類藥物還可阻滯C－C趨化因子2b型受體，干擾其在炎癥部位招募單核細胞，從而直接調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎癥作用。RAS系統(tǒng)在氧化應(yīng)激過程中也起重要作用，一般地，慢性腎衰竭患者體內(nèi)都存在較高濃度的AngⅡ水平，在MHD患者AngⅡ水平可能進一步增加。AngⅡ可作用于血管內(nèi)皮細胞，NADH或NADPH酶被激活，同時血管損傷部位的巨噬細胞、單核細胞也被激活，產(chǎn)生大量氧自由基，由此形成高的氧化應(yīng)激狀態(tài)［15］。氯沙坦是一種AngⅡ1型受體拮抗劑（ARB），從受體水平阻滯了AngⅡ的作用，而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激水平降低。研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因敲除的小鼠可抗氧化應(yīng)激和減少動脈粥樣硬化的發(fā)生率［16］，說明了RAS系統(tǒng)在氧化應(yīng)激過程中的重要作用。氯沙坦（Losartan）作為AngⅡ1型受體（AT1受體）特異的拮抗劑，也就消除了AngⅡ?qū)ρ艿氖湛s作用、改善機體的慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)［3，4］，引起心肌重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚［17］。

本研究結(jié)果顯示：服用氯沙坦治療后LVPWT，LVST及LVMI均明顯下降（P＜0．01），表明氯沙坦能有效改變左心室結(jié)構(gòu)；氯沙坦組患者炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)在服用氯沙坦后均顯著改善，并且這種改變在研究期間隨時間延長愈明顯，該組中5人治療前無高血壓，服用氯沙坦治療后無低血壓發(fā)生，并能有效改變左心室結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且在研究過程中兩組患者的血壓無差異，說明以上作用并不完全依賴降壓來實現(xiàn)。氯沙坦組患者LVMI變化與炎癥指標（hs－CRP）和氧化應(yīng)激指標（MAD）變化進行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LVMI下降的數(shù)值與CRP下降的數(shù)值和MAD下降的數(shù)值均具有顯著相關(guān)性，說明氯沙坦逆轉(zhuǎn)心室肥厚的作用與改善患者炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

本研究中，氯沙坦并未完全逆轉(zhuǎn)患者LVH，估計MHD患者發(fā)生LVH的原因是多因素的，氯沙坦只能對部分因素起作用，如控制血壓，改善機體的慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)等，是否還有其他機制參與，還需進一步研究。研究期間，無嚴重的藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)，說明MHD患者使用氯沙坦是安全的，可能為治療MHD患者LVH較理想藥物之一，從而減少心血管病發(fā)病率和死亡率，提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命。

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