奧卡西平單藥治療癲療效及耐受性的Meta分析

陳其鉆 陳謙學 郭振濤 楊吉安 朱曉楠

奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是一種新型高效廣譜抗癲癇藥，作用機制為阻斷電壓依賴性的鈉通道，具有療效確切、耐受性好、安全性高、起效快、使用方便等優點，長期應用對認知功能影響小，且對各種類型癲癇都有效果，尤其對部分發作和難治性癲癇有較好的療效［1］。2000年經美國FDA批準上市，2004年初開始進入我國，是目前國際公認的較好的新型抗癲癇藥物之一，已經廣泛地應用于臨床治療，CBM在2010年7月份發表了奧卡西平或卡馬西平單藥治療部分性癲癇發作系統評價，但缺乏對奧卡西平單藥與添加治療癲癇方面的系統分析。為此本文就參照Cochrane癲癇組制定的檢索策略，以奧卡西平單藥治療癲癇患者的臨床試驗資料進行收集和評價，其主要目的是評價添加用藥和單藥治療癲癇的臨床療效和安全性作一系統評價，次要目的是評價奧卡西平副作用及耐受性，為臨床治療癲癇提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入 （1）研究癲癇患者的隨機對照試驗，單藥組：服用OXC后（8周內）漸停服其他抗癲癇藥物。添加治療組：原有抗癲癇藥物不變，添加OXC；（2）治療時間超過6個月。排除標準：（1）奧卡西平與其他抗癲癇藥治療的前后交叉對照試驗；（2）奧卡西平添加治療與奧卡西平單藥治療合用其他藥物比較的試驗。

1.1.2 研究對象 經臨床診斷及實驗室檢查確診的癲癇發作患者，以及種族和性別不限。

1.1.3 干預措施 OXC單藥治療組與OXC添加治療組比較。

1.2 結局指標 隨訪期（至少6個月）的癲癇總有效率（控制率＋顯效率＋有效率）、控制率、退出治療率、副作用發生情況及生活質量評價。七個研究療效評價標準將治療后癲癇發作維持期與基礎期發作頻率比較：無發作為控制；發作次數較基礎期減少≥75% 為顯效；發作次數減少≥50%為有效；發作次數減少＜50%為無效；治療后發作次數增加25%以上為惡化。

1.3 檢索策略

本系統評價檢索了中英文公開發表的隨機對照試驗。通過計算機文獻檢索PubMed、中國知網，萬方數據庫，中國學術期刊全文數據庫和中國循證醫學中心RCT／CCT數據庫等資料庫并追蹤檢索相關的綜述、論文的參考文獻。檢索時間截止到2012年4月22日，英文檢索詞“Oxcarbazepine monotherapy”、“Oxcarbazepine adjunctive therapy”、“epilepsy”。中文檢索詞為“奧卡西平”、“癲癇”。中文檢索詞為奧卡西平臨床試驗。

1.4 文獻篩選、質量評價與資料提取

用統一的質量評價表格由三位研究者首先閱讀題目與摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，獨立對每一篇符合納入標準的文獻進行質量評價和資料提取，并交叉核對，如有分歧，通過討論或由第四位研究者協助解決。方法學質量評價包括以下4方面：①隨機分配方法是否正確；②是否采用分配隱藏，隱藏方案是否充分；③是否采用盲法；④有無退出或失訪報道；如有，是否采用意向治療分析；⑤是否有選擇性報告結果；⑥是否考慮其他偏倚情況。所有質量標準均滿足者發生偏倚的可能性較低，評為A級；其中任意一條或多條部分滿足者相應偏倚發生可能性中等，評為B級；任意一條或多條完全不滿足者相應偏倚發生可能性較高，評為C級。數據提取使用白擬資料提取表，內容包括：研究者、例數、平均年齡、性別、平均給藥劑量、療程、結局指標。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0.21.0軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度及其95%可信區間（CI）為療效分析統計量，連續性變量采用權重的均差（WMD）及其95%CI為療效分析統計量，檢驗水平α＝0.05，使用χ2檢驗進行異質檢驗（檢驗水準（α＝0.10）。且用I2判斷異質性大小，I2≤25%為低度異質性，25%～50%為中度異質性，≥50%為高度異質性。若研究間無高度異質性，采用固定效應模型進行數據合并分析；如研究問存在高度異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果及納入文獻特征

納入研究一般情況及質量評價共檢索出英文文獻6篇，中文文獻53篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入10篇文獻，其中3篇涉及了個涉及CBZ、OXC、加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯的多中心研究。最后入選7篇中文研究［2－8］。7個RCT共納入849例癲癇病患者，其中OXC組523例，添加組326例。納入研究的基本信息和質量評分詳見表1，所有治療時間均超過6個月。

2.2 納入研究方法學質量評價

本研究納入的7個RCT，有1個為A級，6個為B級，結果見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入文獻方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 納入的隨機試驗不存在臨床意義上的異質性，均為臨床確診診斷癲患者，本研究僅需考慮統計學意義上的異質性。

2.3.2 總有效率

7個研究均報道了6個月以后OXC組與添加組的總有效率（控制率＋顯效率＋有效率）分別為86.04%（450／523），61.66%（201／326），Meta分析結果詳見圖1。同質性檢驗：χ2＝6.81，df＝6，P＝0.34＞0.1，I2＝12＜25%，表明該研究為低度異質性，可以用固定效應模型進行分析（OR＝3.89，95%CI2.82～5.63，P＜0.000 01），顯示OXC單藥治療癲發作總有效率比添加組療效更高。

圖1 OXC和OXC添加組控制癲發作的總有效率Meta分析森林圖

2.3.3 控制率

7個研究有6個報道了治療的控制率，OXC組的控制率為54.73%（266／486），OXC添加組的控制率為28.94%（90／311），Meta分析結果詳見圖2。同質性檢驗：χ2＝7.94，df＝5，P＝0.16＞0.10，I2＝37＜50%，表明該研究為中度異質性，可以用固定效應模型進行分析（OR＝2.85，95%CI2.10～3.86），P＜0.000 01），顯示OXC單藥治療和添加組在癲發作控制率上有明顯差異，OXC單藥治療控制率較高。

圖2 OXC和OXC添加組控制癲發作的控制率Meta分析森林圖

2.3.4 無效率

7個研究有5個報道了治療的無效率，OXC組的無效率為9.67%（32／331），OXC添加組的無效率為19.60%（39／199），Meta分析結果顯示OXC單藥治療和添加組在癲發作的無效率有明顯差異，OXC單藥治療組比添加組治療無效率要低。（OR＝0.50，95%CI0.30～0.83，P＜0.01）（圖3）。2.3.5 副作用導致的退出率7個研究只有3個報道了ADR退出率，OXC組ADR退出率為3.50%（5／143），添加組 ADR退出率為15.09%（8／53），Meta分析結果詳見圖4。同質性檢驗：χ2＝1.30，df＝2，P＝0.52＞0.10，I2＝0＜25%，表明該研究為低度異質性，可以用固定效應模型進行分析（OR＝0.20，95%CI（0.06～0.64，P＜0.01），顯示OXC組ADR退出率較添加組低。

圖3 OXC和OXC添加組癲發作無效率的Meta分析森林圖

圖4 OXC和OXC添加組癲發作退出率的Meta分析森林圖

2.3.6 不良發應

7篇文獻有5篇報道了不良反應率，全組平均為20.49%。經6個月療程后均進行統計學分析，指示多出現在用藥早期的一過性不良反應，主要表現為困倦、頭暈、乏力、惡心、皮疹、發熱、煩躁、困倦、皮疹、無低鈉血癥發生、識別障礙和耳部感染乏力，多數不良反應多在2～3月內自行消失。Meta分析結果顯示OXC單藥治療和添加組在癲發作不良發應率上有明顯差異，OXC單藥治療組比添加治療不良反應有顯著減少（OR＝0.41，95%CI0.27～0.64，P＜0.0001）（圖5）。

2.3.7 發表性偏倚

用統計軟件RevMan5.0.0制漏斗圖見圖6，各試驗均位于90%CI線內，表示無明顯發表偏倚。

圖5 OXC和OXC添加組癲發作ADR的Meta分析森林圖

圖6 OXC和添加組控制癲發作的漏斗圖

3 討 論

OXC是卡馬西平的酮類衍生物，可阻斷電壓依賴性鈉通道，穩定神經細胞膜，它的作用較一線藥更廣泛，可作為新診斷的部分性癲和復發性癲一線用藥 。口服吸收快速、安全，在腫瘤引起的癲放化療治療，選用奧卡西平療效好，不良反應少［10，11］。由于 OXC能夠不經過P450酶直接轉換成活性代謝產物單羥基衍生物，因此不良反應與拉莫三嗪相似，對肝藥酶的誘導作用及自身誘導作用較小，長期應用對認知功能影響低，安全性高［12］。OXC作為一種新型的抗癲藥物，國內、外已有多篇報道［13，14］作為單藥或替代藥用于不同年齡段的癲患者，均有較好的療效和安全性，但大樣本、多中心、高質量的研究并不多。本次Meta分析將幾個、甚至上百個研究者在不同地區進行研究及發表的研究結果進行整合后所得到的綜合結果，因此更具說服力。將所納入的7個研究均有明確的診斷標準，各個研究均對于納入患者的基線資料進行了分析，3個報告退出率，2個報告了失訪，Meta研究質量較高，分析結果可信，但所有研究未提及是否存在實施性偏倚。納入的研究均至少隨訪了6個月，在副作用的報告方面偏重于神經系統癥狀。Kothare等［15］以OXC治療60例兒童及青少年患者有效率85%，完全控制達42%。Rufo-Campos等［16］以單藥和添加治療兒童癲62例，1年以上隨訪，其有效率達80.6%，完全控制達46.8%。本次 Meta分析結果顯示，OXC和OXC添加組在癲發作總有效率上有明顯差異 OXC組為86.04%（450／523），添加組為61.66%（201／326），且 OXC的 ADR退出率和不良反應率均低于添加組。研究結論經過漏斗圖檢測，各試驗均位于90%CI線內，表示無明顯發表偏倚。

本次研究結果仍然存在一些局限：（1）研究質量問題。本次納入的7個研究，樣本量有的不大，且6篇報道方法學質量偏低為（B級），主要問題為未采用合理的盲法，無法消除選擇性偏倚；（2）本研究僅納入OXC與添加組的對比研究，與其它藥物單治療的對比研究及OXC替代其它藥物的對比研究將在進一步的研究中報道。

綜上所述，本次分析結果發現奧卡西平單藥的療效較添加組的總有效率和控制率上明顯差異，且在治療過程中因副作用的退出率上奧卡西平單藥治療組有顯著性的降低，單藥治療無效率也較低。可見單藥與添加治療均可達到良效，單藥治療較添加治療更受歡迎。奧卡西平支持大規模雙盲臨床試驗［17］，顯示單藥治療對于癲包括部分性發作和全面性強直一陣攣發作的治療是一種相對理想的藥物。在治療過程中應從小劑量開始，緩慢加藥，一旦癥狀控制，無需過度加量。但納入試驗均為國內的試驗結果，非國外人群的研究資料，有待于進一步分析。期望今后能通過對單藥治療作用機制的揭示及更多大樣本、多中心、高質量研究對其作進一步評價。總之，奧卡西平治療癲安全、穩定、可靠，是一種值得推薦的抗癲新藥。

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16 Rufo-Campos M，Carreno-Martinez M.An observational study of the patterns of carbamazepine and oxcarbazepine utilisation in adult patients with partial epilepsy in Spain.Rev Neurol，2007，45（5）：257-263.

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