他汀類藥物：心血管獲益大于糖尿病風險

休斯

（嚴款 編譯中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫院內分泌科)

“雖然他汀類藥物有可能增加高風險患者發生糖尿病的幾率，但這不能阻止我們使用這類藥物，因為這種小的幾率可以被顯著的心血管事件發生率的減少所彌補。”這是Barton Duell博士(俄勒岡健康與科學大學)的結論，他是美國心臟協會（AHA）2012科學年會上報告這方面5項新研究的評論人。

這些研究的主講人之一David Waters 博士(舊金山總醫院)同意上述觀點。他指出，糖尿病前期患者使用他汀類藥物所致的糖尿病風險和心血管獲益就像是一把“雙刃劍”。但心血管事件比糖尿病風險增加更嚴重，Waters認為“劍的一邊比另一邊更加鋒利”。

雙刃劍的一邊比另一邊更鋒利

總結AHA 2012科學年會上的新研究，Duell博士指出，5項研究均顯示他汀類藥物使用者的糖尿病發病率增加了，這種絕對增加的風險很低而且與糖尿病前期的治療及他汀類的劑量有關，并且利尿劑、β受體阻滯劑，抗抑郁藥可能與他汀類藥物協同作用增加了糖尿病風險。

作為背景，Duell博士回顧了2篇已經發表的薈萃分析：

* 綜合總共納入了91,140人的13項實驗結果顯示，和安慰劑相比，使用他汀類藥物導致糖尿病發病率的風險增加9%。“這意味著4年中每255個人中只有1人發生糖尿病，所以增加的風險是每10年1%。這是非常低的風險。” Duell博士說。

* 對總共納入32,753人的分別使用高劑量和低劑量他汀類藥物治療的5項實驗所做的薈萃分析顯示，經過2～5年隨訪，高劑量組糖尿病的發病率風險增加了12%。“研究顯示，每年每1000人中只有2人發生糖尿病（每年0.2%，10年2%）。這相對心血管獲益來說是非常低的。”Duell博士說。

Duell博士指出，糖尿病風險增加的機制尚不明確。“這可能是多因素的，根據人種的不同可能也不同。”重要的是，人們不應該因為這種風險而不用他汀類藥物。“這真的是一種好藥，但是需要新的戰略幫助他汀藥物使用者減少患糖尿病的風險，比如說增加膽汁酸螯合劑的使用，減少煙堿的使用和更好的血糖監測。”

TNT和IDEAL研究中的風險與收益

Waters博士在會上報道了2項大型研究——TNT和IDEAL研究——關于高劑量和中低劑量他汀類藥物所致的糖尿病風險和心血管事件減低的分析。

這兩項研究共有15,056名參與者（本身患有糖尿病的患者排除在外），分為兩類：一類為糖尿病低危患者（只有0至1個危險因素，8,825名患者），另一類為高危患者（2～4個危險因素,6,231名患者）。

在低危人群中，使用高劑量和中低劑量他汀類藥物所致的糖尿病發病率沒有差異，但是在高危人群中使用高劑量他汀類藥物使糖尿病發病率增加了24%。但是，在兩組人群中使用高劑量他汀類藥物使心血管事件的發生率顯著下降（見表1和表2）。

當被問到“臨床凈獲益”時，Waters博士表示這很難計算，如“新發糖尿病事實上難以與心血管事件相比較，后者被定義為心血管死亡、心肌梗死或中風。

新發糖尿病可以算一次中風，但是心血管事件所致死亡可以抵得上100次中風。如果要你在這兩者之間選擇，你寧愿選擇糖尿病。”

來自臺灣的類似研究

王康靈博士（臺北榮民總醫院）在風險與收益上也做了類似的研究。根據來自覆蓋總人口99.5%的臺灣國民健康保險計劃的數據，這項研究著眼于糖耐量異常而未使用降糖藥物，只使用了他汀類藥物的新發糖尿病患者。同時匹配經過篩選的3,069對患者，一人使用他汀類藥物而另一人不用。

結果顯示他汀類使用者有更高的糖尿病發病率，但是這都被全因死亡率和發病率的減少所抵消（所有住院病人和急診病人的資料）(見表3)。

亞洲人群中也有糖尿病風險

另一項研究指出，在亞洲病人中他汀的使用和新發糖尿病“明確相關”。這個項目的研究者Sang-Ho Park博士（韓國天安市醫院）說，這種聯系以前的研究都未明確。

這項組織運用電子醫療記錄并分析了3,099名他汀使用者和9,300名對照者的糖尿病發病率。結果顯示，經過兩年隨訪，整體人群糖尿病發病率為2.75%，他汀組發病率（4.8%）明顯高于對照組（2.1%）。在COX比例風險模型中調整了協變量和傾向評分后這種增加更加明顯（見表4）。

其他多因素分析結果表明，年齡、β受體阻滯劑和利尿劑的使用也可能是潛在的新發糖尿病的獨立預測因素。

表1 新發糖尿病和心血管事件:糖尿病低危組

表2 新發糖尿病和心血管事件:糖尿病高危組

表3 他汀類藥物所致新發糖尿病與死亡率/發病率獲益的比較

表4 他汀使用者和對照者的糖尿病發生風險

表5 利尿劑、他汀類和β受體阻滯劑所致糖尿病的危險比

表6 藥物種類的增加導致新發糖尿病風險增加

NAVIGATOR研究：他汀與利尿劑均與糖尿病相關

NAVIGATOR研究發現他汀類藥物和利尿劑可能都會增加糖尿病發病風險，而β受體阻滯劑顯示出臨界作用。這項實驗比較了那格列奈和纈沙坦對9,581名治療過的糖耐量異常并且至少有1個心血管危險因素患者的糖尿病防治和心血管結果的情況。定期監測空腹血糖，并且每年進行一次口服糖耐量試驗。

Lan Shen博士(美國杜克大學)最近的分析指出，他們計算了COX比例風險模型中校正了隨時間變化的混雜因素后的β受體阻滯劑、利尿劑和他汀藥物對糖尿病發病風險的影響。結果用危險比顯示在接受特定藥物和未接受藥物的人群中新發糖尿病發生率的差異（見表5）。相比較而言，沒有發現鈣拮抗劑增加患糖尿病的風險。

WHI研究：某些藥物聯用使糖尿病風險升級

最終，Rhonda Cooper-DeHoff博士(美國佛羅里達大學藥物與醫學院)指出， WHI研究結果強烈支持聯合使用抗抑郁藥、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑，以及他汀類藥物可增加新發糖尿病的風險。這些藥物的任意組合都會增加風險（表6）。

當前的分析包括139,554名在開始時沒有糖尿病的絕經期婦女并隨訪11年，每年隨訪詢問是否新發糖尿病及使用新的降糖藥物。

就單一藥物致糖尿病風險而言，他汀類藥物的風險最大，危險比為1.5；抗抑郁藥、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑的風險相似，危險比約為1.2。