腎功能不全患者的糖尿病治療

曹衛芬

引言

不同階段腎功能不全患者的糖尿病管理近來得到越來越多的關注。除了幾類降糖藥物被允許用于中度或中度腎功能不全患者外，一些降糖藥物通過減小用量和適當的監測也可用于腎功能不全的患者。本綜述將就當前臨床降糖藥物在腎功能不全患者中的使用進行總結，主要針對2型糖尿病。

2型糖尿病患者的腎功能減退

用在非糖尿病個體中，腎小球濾過率會隨年齡增長而減退（約0.75ml/min/year），而這種衰減的進程在心血管疾病、肥胖和糖尿病個體中會加快。高齡2型糖尿病患者更嚴重的腎功能衰減主要與高血糖的持續時間和嚴重程度有關，衰減的速度和程度難以預測，這給臨床醫生使用降糖藥物帶來了困惑。

腎功能損傷程度通常根據腎小球濾過率的降低程度和尿白蛋白排泄率來進行評估（見表1）。

2型糖尿病患者腎小球濾過率的降低并不一定與尿中白蛋白出現與增加的幅度平行，但通常存在相關性（如圖1）。即便嚴格控制血壓，仍有大約40%的2型糖尿病患者最終會出現中度腎功能不全，也就是，eGFR＜60 ml/min ；約有2%～3%的患者將進一步發展為重度腎功能不全（eGFR＜30 ml/min)。盡管糖尿病患者仍然是臨床透析病例中最主要的部分，但2型糖尿病患者中最終發展到終末期腎病而需要接受透析或移植的比例不到1%。

2型糖尿病患者微血管和大血管并發癥常常被視為兩個獨立的部分，其實它們之間存在密切的相互聯系，例如腎功能降低與心血管事件風險增加相關，腎小球濾過率降低會額外增加2型糖尿病患者心血管疾病的發生風險，而蛋白尿的出現會進一步增加心血管風險。數項試驗證實，2型糖尿病患者良好的血糖控制能夠延遲腎臟疾病的發生及延緩其

進展，而且即便2型糖尿病后期血糖控制惡化，這種保護作用依然存在。因此，在診斷2型糖尿病之后，盡早實現良好的血糖控制非常重要，同樣的，對急性腎功能不全患者血糖控制所采取的任何干預都是重要的。

表1 腎功能受損的典型表現

圖1 2型糖尿病患者慢性腎臟疾病典型進展圖

表2 降糖藥在腎功能不全患者中的使用

適用于腎功能不全的不同階段的2型糖尿病降糖藥匯總于表2.

二甲雙胍

二甲雙胍幾乎完全以原形經腎臟排泄，部分通過腎小球濾過，部分通過腎小管分泌。為了避免二甲雙胍的過度蓄積而增加乳酸酸中毒風險，標簽建議當腎小球濾過率低于60ml/min時停用二甲雙胍。然而，由于二甲雙胍應用相當廣泛，一些國家官方放寬了二甲雙胍在腎小球濾過率較低患者中的應用。例如，英國的NICE建議eGFR低于45ml/min時停用二甲雙胍。然而，如果患者使用二甲雙胍已經很好的控制血糖，即便中度腎功能不全（eGFR低至30ml/min）仍可繼續使用，但需要頻繁監測腎功能，根據需要調整用量。此外，使用二甲雙胍時還需要全面考慮患者的其他健康狀況，盡可能避免在有其他禁忌癥時使用，如缺氧、肝功能不全。

一項對二甲雙胍在輕中度腎功能不全患者中使用的詳細分析提示，NICE的建議能夠讓更多的2型糖尿病患者可以在藥物蓄積和相關不良事件風險最小化的前提下使用二甲雙胍。然而，頻繁監測腎功能的重要性需要特別強調。

磺脲類與格列奈類

磺脲類藥物的代謝與清除途徑各異，其中有些藥物的代謝產物仍具有活性，從而增加了藥效，如格列本脲和格列美脲，因此避免蓄積尤為重要。由于這些代謝產物有一部分是經過腎臟排泄的，因此中度腎功能不全患者需調整用量，格列本脲和格列美脲不建議用于嚴重腎病患者。這一問題在老年患者和日常生活方式有顯著改變的患者（低血糖風險高）中尤需注意。格列齊特的代謝物無活性，可用于腎功能不全患者，但仍需加強監測和調整用量。由于磺脲類經肝臟代謝，所以腎功能減退患者在使用此類藥物時，肝功能和藥物相互作用也是需要特別關注的問題。

瑞格列奈主要經肝臟代謝為無活性產物，然后經膽汁排泄，所以在腎功能不全患者中可以謹慎應用，但可能需調整劑量。那格列奈在肝臟中快速降解，代謝產物大部分無活性或活性很低，經尿液排泄，所以患者如果有充足的肝功能，即便腎功能低下，仍可謹慎使用。

吡格列酮

吡格列酮是歐洲目前唯一獲準使用的噻唑烷二酮類藥物。其活性代謝產物部分（＜45%）經尿液排泄。吡格列酮可以用于腎功能不全患者，但需要考慮可能影響該藥其他禁忌的伴隨疾病，尤其是心衰和肝臟損害。然而，大多數腎病學家對此藥持保守態度，因為該藥潛在有液體潴留和加重充血性心衰風險。目前沒有關于透析患者使用該藥的任何有價值的信息，所以此類患者不建議使用吡格列酮。

阿卡波糖

阿卡波糖主要在腸道降解，其被吸收的代謝產物基本無活性，主要經尿液排泄。阿卡波糖的藥品標簽上并未建議在肌酐清除率＜25 ml/min/1.73 m2時使用該藥。

GLP-1受體激動劑

艾塞那肽主要經腎小球濾過排泄，在腎臟中蛋白水解。因此，建議中度腎功能不全（肌酐清除率30～50ml/min）時慎用艾塞那肽，特別是單次注射劑量從5μg增至10μg時；肌酐清除率低于30ml/min時不建議使用艾塞那肽；一周一次（2mg）的艾塞那肽長效制劑不建議用于中重度腎功能不全患者。

利拉魯肽在血漿中被部分降解（約＜15%），大部分被組織水平的蛋白水解作用所降解。利拉魯肽不建議用于肌酐清除率低于60ml/min的患者。

DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑的代謝和排泄途徑差別很大，所以在腎功能不全患者中的使用也有區別。

西格列汀主要以原形經尿液排泄，隨著腎功能減退，應適當減少用量。中度腎功能不全患者（藥品標簽上的定義為肌酐清除率≥30～＜50ml/min）應將正常用量100mg Qd減半至50mg Qd。嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）或需透析的終末期腎病患者，用量應進一步減至25mg Qd。

維格列汀主要在腎臟代謝為無活性產物并經腎排泄，該過程不依賴CYP 450酶系，所以不受這類酶的影響。對于中重度腎功能不全患者，建議將正常用量50mg Bid減半至50mg Qd，如給予終末期腎病或正在接受透析的患者需特別謹慎。

沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產物經尿排泄。因此，中重度腎功能不全患者應將正常用量5mg Qd減至2.5mg Qd，需透析的終末期腎病患者禁用。

利拉利汀幾乎完全經膽汁排泄，所以適用于腎功能不全的任何階段且無需調整用量。事實上，利拉利汀仍有不足5%經腎臟排泄，所以透析患者仍需慎用。

胰島素

盡管所有胰島素敏感組織都參與循環中胰島素的攝取和降解，但肝臟和腎臟是胰島素清除的主要位點。在腎臟，部分胰島素被腎小球濾過清除，不過這部分胰島素會被近端小管胞飲作用（endocytosis）重吸收。胰島素還可被腎小管對側腔膜（contra-luminal membrane）重吸收并在其中被蛋白酶降解。因此，腎功能受損會降低胰島素清除率，延長循環中胰島素的半衰期，所以需要減少胰島素用量。腎功能不全患者在使用胰島素時需主要考慮的問題就是監測血糖并根據需要調整胰島素用量和給藥方案。

結論

血糖控制差會加速腎病進程，所以在腎功能開始減退之初就必須保持良好的血糖控制，以便預防或延遲不良預后的發生。而腎功能受損限制了降糖藥物的選擇，而且通常需要特別頻繁的監測腎功能和血糖。在老年2型糖尿病患者中，腎功能不全經常伴隨心血管疾病和其他疾病，這進一步增加了用藥的復雜性和低血糖風險，迫使我們必須特別關注藥物的用量、代謝與排泄途徑以及藥物之間的相互作用。