伴腎功能不全糖尿病患者基層護理面臨的挑戰

杜東輝

2型糖尿病可導致一系列的大血管和微血管并發癥。糖尿病腎病（或糖尿病腎臟疾病）是最嚴重的并發癥之一，作為最常見的慢性腎臟疾病（CKD），它已經在全球范圍的廣泛流行，有三分之一的終末期腎病（ESRD）都歸因于此。伴CKD的2型糖尿病患者過早死亡的風險顯著升高。而早期實現對血糖、血壓及血脂的嚴格控制能夠降低CKD發生風險。此外，一些傳統抗糖血糖藥物對腎功能不全患者的療效較差，需要調整劑量或因為增加低血糖風險而不適合使用。近年來上市的新型藥物，如DPP-4抑制劑，低血糖風險很低而且不增加體重，能夠有效控制伴CKD的2型糖尿病患者的血糖。

2型糖尿病人群中CKD發生率

2型糖尿病的全球大流行

由于人口老齡化、鄉村城市化以及肥胖率增加，糖尿病患病人數迅猛增長，已經成為一個全球性的公共健康問題。據估算，全球2型糖尿病患者人數將從2011年的3.66億增長至2030年的5.52億，此外還有3.98億人處在糖尿病的邊緣。盡管糖尿病發病率因國家和地區不同而有顯著差異，但每個國家的糖尿病患病人數都在增長。隨著2型糖尿病患病率的增長，可以預見CKD患病率也將不斷增長，成為全球性的沉重負擔。

2型糖尿病患者的CKD風險

2型糖尿病患者面臨著更高的糖尿病腎臟疾病發生風險。CKD被定義為估算腎小球濾過率（eGFR）＜60ml/min/1.72m2達3個月或更久，伴或不伴腎臟損害。2009年來自美國的一項研究發現，大約40%的2型糖尿病患者都存在不同程度的CKD。CKD與心血管疾病高風險相關，CKD患者死于CVD的比例高于死于ESRD的比例。然而，盡管CKD是2型糖尿病的一個常見伴隨疾病，但是卻經常得不到診斷和及時治療。鑒于該病的高發病率，早期診斷進而及早干預以便延緩進展顯得尤為重要。由于CKD早期可能沒有任何癥狀，所以2型糖尿病患者需要定期監測腎功能。

微量白蛋白尿與GFR

在2型糖尿病人群中蛋白尿與CKD或糖尿病腎病的關系已得到充分證實，隨著蛋白尿水平的增加，CKD風險增加。尿白蛋白排泄率從正常到大量蛋白尿的分級見表1。

微量白蛋白尿是2型糖尿病患者進行性腎臟損害的早期征兆。約29%～39%的2型糖尿病患者被發現存在微量白蛋白尿。eFGR也與2型糖尿病患者CKD風險增高有關。eGFR輕度降低伴隨著糖尿病腎病風險的增高。eGFR與蛋白尿是CKD的獨立危險因素，且存在風險疊加性。

微量白蛋白尿與eGFR均被用于CKD分期（見表2），但eGFR檢測與蛋白尿水平之間很難一致。

澳大利亞非胰島素依賴型糖尿病患者腎臟損害發生率全國調查（NEFRON）研究發現，在基層醫院同時篩查微量白蛋白尿和eGFR，大約半數患者都存在CKD。

表1 尿白蛋白排泄率分級

表2 CKD分期

CKD相關發病率和死亡率

心血管風險

有關心臟和腎臟疾病病理相關性的證據越來越多，它們共同的危險因素包括高血壓、胰島素抵抗、血脂異常、肥胖、微量白蛋白尿、GFR降低。如前所述，伴CKD的2型糖尿病的CVD發生風險增加，而且CVD發生風險隨eGFR降低而增加，也隨蛋白尿水平增加而增加。eGFR與蛋白尿可能存在協同作用。美國腎臟數據系統報告，無CKD患者心梗后2年死亡率為44%，而CKD3期患者心梗后2年死亡率為58%，4～5期CKD患者心梗后2年死亡率為68%。

當CKD與2型糖尿病同時存在，心血管事件發生風險更高。一項納入超過4,000名2型糖尿病患者的研究發現，eGFR降低的患者發生心血管事件（包括死亡、心梗、心衰）的風險更高，而且該風險獨立于微量白蛋白尿和代謝控制水平。2011年的一項meta分析發現，存在蛋白尿或GFR降低的2型糖尿病患者心血管事件發生風險增加2倍，在校正了其他心血管危險因素、糖尿病病程和血糖控制后，該相關性依然存在。

臨床醫生對2型糖尿病患者進行CKD篩查非常重要，了解2型糖尿病患者中CKD與心血管事件發生風險間的關系能夠幫助臨床醫生制定個體化的篩查和治療策略，以預防CVD和ESRD。

低血糖風險

CKD的存在會顯著增加伴或不伴糖尿病的患者的低血糖發生風險，該風險在同時存在CKD和糖尿病的患者中最高，最可能的原因是某些降糖藥引起低血糖。然而，某一特定降糖藥所引起的低血糖風險增加程度尚不完全清楚。臨床醫生在治療伴CKD的2型糖尿病患者時應警惕潛在的低血糖風險，因其可導致嚴重后果，其中包括冠脈缺血、心律失常和猝死。

高血糖的治療

嚴格控糖原則

高血糖是2型糖尿病患者發生微血管并發癥和CVD的罪魁之一，而糖尿病腎病是這些并發癥中最嚴重的問題之一。在疾病早期實現嚴格的血糖控制有助于預防腎臟的進一步損害。控糖的目標是在不出現低血糖的前提下實現并保持糖化血紅蛋白達標。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的后續研究發現，2型糖尿病患者的強化治療即便結束，嚴格血糖控制降低微血管和大血管并發癥風險的益處仍然存在。這一長期持久的益處被稱為遺贈效應（legacy effect），這也再次強調了早期強化控糖的重要性。

2型糖尿病患者血糖控制的作用已經得到了很多里程碑式研究的證實，例如UKPDS研究證實糖化血紅蛋白水平越低，微血管并發癥（包括CKD）發生風險越低。

抗高血糖藥物的選擇

目前，有多種具有不同藥理和作用機制的藥物可用于治療高血糖，但是伴CKD的2型糖尿病患者的治療選擇卻比較有限，這是因為GFR的降低會導致某些藥物或其代謝產物的蓄積。盡管近年來的治療指南不斷更新，將很多新型藥物納入進來，但卻并沒有對CKD患者給出更多的選擇。在當前臨床上被廣泛應用的口服降糖藥中，很多藥物并不適合CKD患者，例如，二甲雙胍不適用于中重度CKD患者，某些磺脲類藥物（如格列本脲）在腎病患者中可導致持續時間很長的低血糖，一些其他類型的口服降糖藥在用于中重度CKD患者時也需要調整劑量。因此，臨床醫生充分考慮患者的腎功能不全程度和劑量調整需求，制定個體化的治療，顯然至關重要。

胰島素是治療伴中重度CKD的2型糖尿病患者的中流砥柱。對于輕中度CKD患者，磺脲類藥物中的格列喹酮也可使用。新型抗糖藥物，如DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑，在腎病患者中的使用也已有一些研究數據。

沙格列汀、西格列汀和維格列汀均主要通過腎臟排泄，所以用于CKD患者時，會因腎臟排泄率降低而出現蓄積。因此，中重度CKD患者在使用此類藥物時需要調整劑量。不過，DPP-4抑制劑在降低糖化血紅蛋白和空腹血糖方面很有效。（見表3）利拉利汀是DPP-4抑制劑中很特殊的一個，它的主要清除途徑不是腎臟，所以腎功能不全對利拉利汀的藥代動力學影響很小，因此用于各期CKD患者都無需調整劑量。

結論

2型糖尿病患者早期發現CKD至關重要。定期對2型糖尿病患者通過尿白蛋白和GFR檢查來評估腎功能，并據此制定個體化的降糖治療方案，能夠幫助臨床醫生更好地預防進一步的腎臟損害和降低CVD風險。對于伴有腎臟損害的2型糖尿病患者，降糖藥物除了胰島素之外，DPP-4抑制劑（尤其是利拉利汀）由于其理想的有效性和可耐受性，也將扮演重要的角色。

表3 DPP-4抑制劑用于腎功能不全患者的療效與劑量調整的相關數據