鹽酸法舒地爾對急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白和血管內皮生長因子的影響

王芳 劉愛中

鹽酸法舒地爾對急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白和血管內皮生長因子的影響

王芳 劉愛中

目的觀察鹽酸法舒地爾對急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白和血管內皮生長因子的影響。方法86例急性腦梗死患者隨機分為兩組，治療組46例，對照組40例。對照組采用常規治療，治療組在常規治療基礎上加用法舒地爾，共觀察21 d。治療前后測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)和血管內皮生長因子(VEGF)。結果兩組在治療7、21 d后神經功能均有明顯好轉，并且治療組改善程度在7、21 d均優于對照組(P＜0.05)。兩組在治療后hs-CRP和VEGF均有顯著降低，并且治療組降低程度更明顯(P＜0.05)。結論法舒地爾可以減少急性腦梗死患者hs-CRP和VEGF的表達，從而改善病情。

腦梗死;法舒地爾;超敏C反應蛋白;血管內皮生長因子

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月在至2011年12月在本院住院治療的急性腦梗死患者86例，發病時間6～24 h。隨機分為治療組46例，男27例，女19例，年齡48～78歲;對照組40例，男23例，女17例，年齡47～78歲。診斷均符合1995年中華醫學會第4屆全國腦血管病學術會議修訂的急性腦梗死診斷標準［2］，并經頭顱CT或MRI掃描證實;排除標準:①不符合以上入選標準的。②腦出血、蛛網膜下腔出血、腦腫瘤等其他腦部器質性病變。③合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全。④嚴重精神疾病、癡呆者。⑤過敏體質者。⑥發病24 h內發生腦疝者。均征得患者本人或家屬同意并簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、腦梗死體積及基礎疾病差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對照組常規給予丹參20 ml，胞二磷膽堿0.75加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注，1次/d，阿斯匹林口服。兩組同時均按病情需要給予甘露醇降顱壓等治療，合并有高血壓、糖尿病、高血脂者均予以相應治療。兩組療程均為21 d。治療組在上述治療基礎上給予法舒地爾30 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，2次/d。

1.3 測定方法 兩組患者均于治療前及治療后各采集清晨空腹靜脈血3 ml，放人肝素抗凝的玻璃試管中，采血后30 min內分離血漿，貯存于-20℃冰箱中備用。采用雙抗體夾心酶聯免疫(EIlSA)法測定hs-CRP和VEGF水平，試劑盒由解放軍軍事醫學科學院提供，操作由專人嚴格按照說明書進行。

1.4 評分方法 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)在患者治療前及治療后第7、21天對患者進行評分。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行數據處理，結果用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經功能缺損的比較 經比較，兩組在治療7、21 d后神經功能均有明顯好轉，并且治療組改善程度在7、21 d均優于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血清hs-CRP和VEGF的比較 經比較，兩組在治療后hs-CRP和VEGF均有顯著降低，并且治療組降低程度更明顯(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組神經功能缺損的比較(分)

表2 兩組血清hs-CRP和VEGF的比較

2.3 不良反應 治療過程中兩組均無嚴重不良反應發生。治療組不良反應主要表現為頭昏(2例)、頭痛(2例)、面部潮紅(3例)，對照組主要表現為頭昏(3例)、頭痛(2例)、心慌(3例)，均在減慢滴注速度后消失，未影響治療。治療后兩組患者肝、腎功能均未見異常。

3 討論

急性腦梗死是內科很常見的急危重癥，其發病率逐年攀升。腦動脈粥樣硬化是腦血管病變的主要病理基礎，當動脈粥樣硬化斑塊形成并發生斑塊脫落或斑塊內出血后，常引起腦組織局部血供急性中斷，短時間內將出現腦組織的缺血-再灌注損傷。

腦梗死的發病機理多由于動脈硬化，而動脈硬化的共同特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小，動脈粥樣硬化是動脈硬化中最常見、最重要的一種。在急性腦梗死時，腦細胞缺血缺氧，細胞膜和線粒體結構與功能受損，體內酶系統保護作用減弱，氧自由基生成過多，清除障礙，造成機體自由基堆積，引發“瀑布式”自由基連鎖反應，通過對生物膜上膜磷脂中不飽和脂肪酸的脂質過氧化，并破壞蛋白質和核酸，導致細胞膜損傷、腦水腫和神經元死亡。

CRP是反映體內炎癥活動的精確客觀的指標，可反映組織有無壞死存在，且與炎癥和組織損傷成正比［3］。CRP通常既可以作為評價無其他疾病患者心血管疾病危險性的炎癥指標，也可以作為評估ACI患者病情嚴重程度的重要指標［4］。CRP一方面促進單核巨噬細胞組織因子的表達，另一方面通過激活經典補體途徑活化補體，后者使靜止的血管內皮細胞激活［5］。

血管內皮生長因子(VEGF)是1989年FERRARA等在牛垂體濾泡星狀細胞體外培養液中首先純化出來的蛋白質，是一種特異作用于血管內皮細胞的有絲分裂原岡，是一類促進血管再生，增加血管通透性的細胞因子。VEGF是內皮細胞特異性的促有絲分裂劑，具有促進內皮細胞增殖、誘導血管形成等生物特性［6］。在腦梗死的病理生理過程中，中心缺血區神經細胞在一定時間后將發生不可逆的損傷，而周圍半暗帶區神經細胞轉歸則受多種因素的影響，其中血供的恢復是重要因素。VEGF可以促進腦缺血區的血管增生，改善該區微循環的血流供應，并減少梗死面積［7］。Slevin［8］研究提示VEGF的測定對腦梗死面積大小的預測、判斷病情的輕重和預后有一定的價值。

在急性腦梗死的治療中，目前國內外學者充分肯定溶栓治療的效果，但溶栓治療的時間窗為3～6 h，臨床中許多患者就診時已超過6 h，錯過溶栓治療時機，因此，神經保護作用非常重要。臨床上主要治療原則為減輕腦水腫、改善腦循環及營養神經，從而達到減輕臨床癥狀，降低腦神經損傷的作用［9］。鈣離子拮抗劑在缺血性腦損傷的保護研究中受到廣泛關注。其中雙氧吡啶衍生物，如尼奠地平、尼卡地平等，因其親脂性，能夠透過血腦屏障進入腦組織，被認為最具有腦保護作用。法舒地爾作為鈣離子拮抗劑也是Rho激酶抑制劑，可與Rho激酶ATP位點結合，抑制Rho激酶活化，增強肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性，使平滑肌細胞從收縮態進入舒張態，可使內皮型一氧化氮合成酶活性增加，一氧化氮合成增多;抑制自由基形成，促進軸突再生，保護神經元，改善預后［10，11］。Rho激酶是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的主要效用底物。Rho/ROCK信號通路的主要生理功能為調節細胞骨架蛋白的合成和降解、移動、收縮等，并參予細胞基本生命過程。在神經系統，Rho激酶在缺血性腦損害病理過程中起重要作用，可抑制神經元再生，使神經突觸崩解［12］。已有研究證實，Rho激酶抑制劑具有神經保護及抗凋亡作用［13］。并且，法舒地爾尚可有效舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位，并降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，不產生和加重腦內盜血［14］。

經我們以上研究顯示，法舒地爾可以明顯改善急性腦梗死患者的神經功能，并且采用法舒地爾的治療組明顯降低患者血清hs-CRP和VEGF的表達(P＜0.05)，為臨床法舒地爾的應用提供更有力的理論支持。

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The effectiveness of fasudil on hs-CRP and VEGF of patients with acute cerebral infarction

WANG Fang，LIU Ai-zhong.The Marine Hospital in Yantai，Shandong 264000，China

ObjectiveTo study the effectiveness of fasudil on high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and vascular endothelial growth factor(VEGF)of patients with acute cerebral infarction.MethodsEighty-six patients with acute cerebral infarction were randomly divided into two groups，the control group(n=40 cases)and the treatment group(n=46 cases).The patients in the control group were treated through conventional treatment and the treatment group through conventional plus fasudil treatment.They were treated for twenty-one days.The hs-CRP and VEGF were detected before and after treatment.ResultsThe nerve function were improved after treatment for both groups，moreover the nerve function in the treatment group was better than that in the control group(P＜0.05).hs-CRP and VEGF in both groups were decreased after treatment.There was a significant difference between two groups(P＜0.05).ConclusionFasudil could decrease hs-CRP and VEGF of patients with acute cerebral infarction．

Cerebral infarction;fasudil;hs-CRP;VEGF

264000 山東省煙臺海洋醫院(王芳);煙臺市中醫醫院(劉愛中)

腦梗死由于其發病率高、致殘率更高，嚴重威脅人類健康。在治療上目前有溶栓、抗血小板聚集、抗凝、腦保護治療等［1］。目前溶栓雖為首選治療，但由于其嚴格的時間窗、適應證、禁忌證及可能導致的嚴重并發癥，許多患者未能受益。如何保護受損神經元成為研究的熱點。缺血后的級聯炎癥反應是腦梗死有較高致殘率的原因之一。因此抑制炎性反應是改善缺血后腦損傷的理想策略，C反應蛋白是炎癥反應的敏感指標。VEGF是內皮細胞有絲分裂原，是目前發現主要作用于血管內皮的生長因子，它能增加微血管通透性，刺激血管內皮細胞增生，促進血管生成，人們已注意到它參與了腦梗死缺血損害的病理過程。法舒地爾作為鈣離子拮抗劑具有Rho激酶抑制劑，具有保護神經元的作用，本研究法舒地爾對急性腦梗死患者血清hs-CRP和VEGF的影響，進一步探討其治療機理。