右美托咪定對丙泊酚靶控輸注意識消失半數有效濃度的影響

夏朋 郎堡 張巖 王偉芝

右美托咪定對丙泊酚靶控輸注意識消失半數有效濃度的影響

夏朋 郎堡 張巖 王偉芝

目的探討右美托咪定對丙泊酚靶控輸注(TCI)時患者意識消失的半數有效濃度(EC50)的影響。方法擇期全身麻醉手術患者40例(ASAⅠ～Ⅱ級)，隨機分成兩組(n=20):右美托咪定組(D組)和對照組(C組)。D組麻醉誘導前經微量泵泵注右美托咪定負荷量0.4 μg/kg(15 min)靜脈輸注完畢，然后以0.4 μg/(kg·h)維持輸注，C組泵注等量生理鹽水。麻醉誘導采用丙泊酚TCI，設定起始血漿靶濃度為2.3 μg/ml，按相鄰濃度比值為1.18序貫法給藥，達到設定的血漿靶濃度后進行鎮靜/警覺評分(OAA/S)，后靜脈注射舒芬太尼及順阿曲庫銨，純氧通氣3 min后氣管插管。記錄患者靜脈輸注右美托咪定或生理鹽水前(T0)，靜脈輸注15 min后(T1)，丙泊酚血漿靶濃度達到設定靶濃度時(T2)，誘導后插管前(T3)，插管后1 min(T4)、3 min(T5)、5 min(T6)各時點的BIS及其MAP、HR。計算并比較D、C組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50。結果D、C組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50分別為2.94 μg/ml (95%的可信區間為2.79～3.10 μg/ml)和3.67 μg/ml(95%的可信區間為3.44～3.90 μg/ml)，D組低于C組(P＜0.05)。T1時D組患者BIS值低于C組(P＜0.05);T4時C組HR、MAP較T0時均升高(P＜0.05)而D組無變化(P＞0.05);T1～T6時D組患者的HR均低于C組(P＜0.05)。結論右美托咪定以負荷量0.4 μg/kg繼以0.4 μg/(kg·h)維持靜脈輸注可以使患者產生明顯的鎮靜作用，降低BIS值，減輕氣管插管反應，并能使丙泊酚TCI患者意識消失的EC50降低為2.94 μg/ml。

右美托咪定;丙泊酚;靶控輸注;劑量效應關系

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇期全麻患者40例(男28例，女12例)，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，體重59～83 kg，術前肝、腎功能，心電圖及電解質檢查均正常，無高血壓和神經、精神、異常手術麻醉病史。按隨機數字表法分為右美托咪定組(D組)和對照組(C組)，每組20例。

1.2 麻醉方法 均不用術前藥，入室后開放肘正中靜脈，靜脈滴注乳酸林格液10 ml/(kg·h)。連接BeneView T8監護儀(邁瑞醫療國際股份有限公司)，局麻下行橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓(ABP)。平臥靜息10 min后，D組給予以0.9%氯化鈉溶液稀釋的鹽酸右美托咪定注射液0.4 μg/kg，經微量注射泵輸入，時間為15 min，然后以0.4 μg/(kg·h)維持輸注。C組除用0.9%的氯化鈉注射液替換右美托咪定注射液外，其余同D組。麻醉誘導采用Graseby 3500輸夜泵(Graseby公司，內置Marsh藥代學模式)靶控輸注丙泊酚，按照參考文獻［1］設定丙泊酚起始血漿靶濃度為2.3 μg/ml，按相鄰濃度比值為1.18序貫法給藥，當丙泊酚血漿靶濃度達到設定靶濃度后對患者進行鎮靜/警覺評分(OAA/S)(改良OAA/S評分:5分，用正常語調呼喚姓名反應靈敏;4分，用正常語調呼喚姓名反應遲鈍;3分，大聲呼喚或反復呼喚姓名才有反應;2分，對輕微的推動和振動有反應;1分，僅對斜方肌部位擠壓刺激有反應;0分，對疼痛刺激無反應)，以OAA/S＜2為意識消失的標準，若前一例出現意識消失，則下一例選擇低一級的濃度;若前一例未出現意識消失，則下一例選擇高一級的濃度，如此反復進行直至完成所有患者研究。后靜脈注射枸櫞酸舒芬太尼0.4 μg/kg及順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/ kg，純氧通氣3 min后進行氣管插管機械通氣，VT8～10 ml/ kg，RR 8～10次/分，I∶E=1∶2。

1.3 監測指標及記錄 采用連接BeneView T8監護儀連續監測并記錄患者靜脈輸注右美托咪定或生理鹽水前(T0)，靜脈輸注15 min后(T1)，丙泊酚血漿靶濃度達到設定靶濃度后(T2)，誘導后插管前(T3)，插管后1 min(T4)、3 min(T5)、5 min(T6)各時點的HR、MAP及腦電雙頻指數(BIS)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析。兩組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50比較采用U檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

1.5 根據半數量效公式［2］分別計算兩組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50及其95%可信區間，計算各血漿靶控濃度對數(x)及患者例數(n)，統計各血漿靶濃度下患者意識消失的有效數(r)、有效率(p)，兩相鄰濃度對數的差值(d)。

半數效量序貫法計算公式:

EC50的95%可信區間的對數值:各對數值取反對數即為EC50及其95%可信區間。

2 結果

兩組患者性別比例、體重、身高、年齡等差異無統計學意義。

采用序貫法計算得出D、C組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50分別為2.94 μg/ml(95%的可信區間為2.79～3.10 μg/ml)和3.67 μg/ml(95%的可信區間為3.44～3.90 μg/ ml)，D組低于C組(P＜0.05)。

與D組比較，T1時C組BIS值高于C組(P＜0.05);T1～T6時C組患者的HR均高于D組(P＜0.05);與T0時比較，T4時C組HR、MAP均升高(P＜0.05)而 D組無變化(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者不同時間點BIS、MAP、HR的變化(±s)

表1 兩組患者不同時間點BIS、MAP、HR的變化(±s)

注:與T0時比較aP＜0.05，與D組比較bP＜0.05

指標 組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 BIS D組 94.5±3.9 80.6±9.0a 57.2±9.3a 46.4±6.3a 45.5±5.4a 46.8±6.4a 49.±7.1a C組 93.6±4.1 93.2±4.4b 60.2±7.4a 47.3±5.8a 46.5±6.3a 47.1±6.1a 50.0±7.2a MAP D組 89.3±11.6 87.0±9.5 85.4±7.6 69.3±6.0a 93.8±8.1 91.9±7.3 87.0±8.4 (mm Hg)) C組 91.5±10.3 90.0±10.9 86.6±8.6 72.4±9.5a 103.0±7.5ab 101.4±9.2a 92.1±9.0 HR D組 84.9±18.2 74.6±10.6 70.8±6.1 65.0±5.9a 88.8±10.4 86.2±6.8 75.9±6.0 (次/min) C組 86.2±19.0 87.5±14.1b 79.7±9.8b 71.0±6.6ab 103.8±10.2ab 101.2±10.1ab 82.4±9.5b

3 討論

α2腎上腺素受體激動劑作為麻醉輔助用藥，具有鎮痛、鎮靜、抑制交感神經作用，常用于降低氣管插管的應激反應，其代表藥是可樂定，早已廣泛應用于臨床。右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑(α2:α1約為1600:1)，1999年被美國藥品與食品管理局(FDA)批準作為重癥監護病房(ICU)的鎮靜藥，其靜脈維持輸注的推薦劑量為0.2～0.7 μg/(kg·h)。

王若松等［3］認為對于t1/2Keo短(t1/2Keo=01693/Keo)的藥物以血漿濃度為目標濃度可更好的控制麻醉，本研究測定了丙泊酚TCI患者意識消失的血漿靶濃度的EC50。劉芳等［1］研究擇期手術患者丙泊酚TCI意識消失時的丙泊酚血漿靶濃度EC50為3.8 μg/ml(95%的可信區間為3.8～3.9 μg/ ml)，本研究中C組丙泊酚TCI患者意識消的EC50為3.67 μg/ml(95%的可信區間為3.44～3.90 μg/ml)。何莉等［4］研究發現誘導前給予右美托咪定0.4 μg/kg，5 min內泵注完成，以效應室濃度3 μg/L舒芬太尼TCI，觀察丙泊酚TCI誘導劑量，結果右美托咪定降低麻醉誘導丙泊酚血漿濃度27.2%。本研究中D組丙泊酚TCI患者意識消失的EC50為2.94 μg/ ml(95%的可信區間2.79～3.10 μg/ml)，降低患者意識丙泊酚的血漿濃度20%。

BIS能監測大腦皮質的功能狀態，是監測麻醉深度的一個重要方法。Yuen等［5］進行了右美托咪定和咪達唑侖的比較，96個兒童被隨機分為0.05 mg/kg咪達唑侖口服和0.5～1 μg/kg右美托咪定滴鼻，得出右美托咪定比咪達唑侖能起到更好的鎮靜作用。Hall等［6］報道靜脈輸注0.6 μg/kg右美托咪定即產生明顯的鎮靜作用。雖然現在α2腎上腺素受體激動劑對BIS影響的具體資料較少，但因為它增加慢波(δ)波動，減少α波的波動而影響EEG［7］，使患者產生鎮靜效應，推測可能會引起BIS值的改變，本研究證實了右美托咪定產生鎮靜效應，使BIS值降低。

右美托咪定大劑量使用時HR下降明顯，這是因為大劑量的右美托咪定可以直接收縮血管導致BP升高，反射性引起HR減慢［6］，因此為減輕對患者心率的影響本研究選擇緩慢泵注，以小劑量(0.4 μg/kg)15 min靜脈輸注完畢，結果顯示患者HR僅有輕度下降，未引起明顯心動過緩。Yildiz M等［8］報道了術前肌內注射或靜脈泵注右美托咪定1.2～2.4 μg/kg，能降低氣管插管和手術刺激引起的腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇和內啡肽的升高。Kunisawa等［9］研究表明清醒氣管插管患者用右美托咪定，可以減少氣管插管反應，維持血流動力學的穩定。本研究中D組T4時與T0時對比HR、MAP無明顯變化，而C組均明顯升高。說明患者意識消失濃度的丙泊酚血漿靶濃度不能很好的抑制氣管插管的心血管反應，而丙泊酚TCI前靜脈注射0.4 μg/kg右美托咪定能減輕氣管插管時血流動力學的變化。

丙泊酚能夠增強γ-氨基丁酸(γ-GABA)與A型受體的反應，GABA與A型受體結合后開放氯離子通道，氯離子內流，細胞內超極化，產生突觸后抑制，從而降低中樞興奮性。右美托咪定主要作用于腦干藍斑核中的去甲腎上腺素能神經元突觸前膜的α2受體，從而抑制去甲腎上腺素細胞體的活性［10］。兩者均能產生鎮靜作用，降低BIS值，兩者之間的相互作用尚待進一步研究。

綜上所述，右美托咪定以負荷量0.4 μg/kg繼以0.4 μg/ (kg·h)維持靜脈輸注可以使患者產生明顯的鎮靜作用，降低BIS值，減輕氣管插管反應，并能使丙泊酚TCI患者意識消失的EC50降低為2.94 μg/ml。

［1］ 劉芳，徐志鵬，岳云，等.靶控輸注異丙酚意識消失時血漿和效應室靶濃度的EC50與腦電雙頻指數的關系-多中心大樣本臨床研究.中華麻醉學雜志，2007:324-327．

［2］ 金丕煥，曹素華，等.半數量效-序貫法∥金丕煥.醫學統計學方法.第2版.上海:復旦大學出版社，2003:305-307．

［3］ 王若松.靶控輸注靜脈麻醉.中華麻醉學雜志，2001:587-590．

［4］ 何莉，余守章，阮祥才.右旋美托嘧啶對舒芬太尼-丙泊酚靶控輸注效應的影響.國際麻醉學與復蘇雜志，2008:391-395．

［5］ Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al.A comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia:a double-blinded randomized controlled trial.Anesth Analg，2008，106:1715-21．

［6］ Hall JE，Uhrich TD，Barney JA，et al.Sedative，amnestic，and analgesic propertiesofsmall-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg 2000，90:699-705．

［7］ Bischoff P，Scharein E，Schmidt GN，et al.Topography of clonidine-induced electroencephalographic changes evaluated by principal component analysis.Anesthesiology，2000，72:1545-1552．

［8］ Yildiz M，Tavlan A，Tuncer S，et al.Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation:perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements.Drugs R D，2006，7:43-52．

［9］ Kunisawa T，Nagashima M，Hanada S，et al.Awake intubation under sedation using target-controlled infusion of dexmedetomidine: five case reports.J Anesth，2010，24:789-792．

［10］ Arcangeli A，D'Alo C，Gaspari R.Dexmedetomidine use in general anaesthesia.Curr Drug Targets，2009，10:687-95．

Effect of dexmedetomidine on the EC50of propofol target-contorolled infusion for unconsciousness

XIA Peng，LANG Bao，ZHANG Yan，et al．
Department of Anesthesiology Weifang Medical College，Weifang 261053，China

Objective To evaluate the effect of dexmedetomidine on the median effective concentration (EC50)of propofol target-controlled infusion(TCI)for unconsciousness．MethodsForty patients(ASAⅠ～Ⅱ)scheduled for elective operation under general anesthesia were enrolled in this study.All patients were randomly divided into two groups(n=20):dexmedetomidine group(group D)and control group(group D).In D group，0.4 μg/kg of the loading dose dexmedetomidine was administered intravenously by micro pump for over 15 minutes before general anesthetic induction，then0.4 μg/(kg·h)was sustaining，while in group C，same volume of 0.9%normal saline was given by the same way.Propofol was used to anesthetic induction by targetcontrolled infusion(TCI)，2.3 μg/ml was set as start target plasma concentration，followed by increments in the ratio of 1.18 between relation concentration with sequential method.OAA/S was determined when propofol got the target plasma consciousness of set，then sulfentanil and Cis-atracurium were administered intravenously，and pure oxygen was inhaled for 3 min before endotracheal intubation was enforced.The parameters of BIS、MAP and HR were recorded before dexmedetomidine or 0.9%normal saline infused intravenously(T0)，15 min after intravenous infusion(T1)，the time that propofol got the target plasma concentration of set(T2)，preintubation(T3)，1 min after intubation(T4)，3 min after intubation(T5)，5 min(T6)after intubation.The EC50of propofol for unconsciousness in group D and C was computed and compared.ResultsEC50of propofol TCI for unconsciousness was 2.94 μg/ml(95%confidence interval was 2.79～3.10 μg/ml)in group D and 3.67 μg/ml(95%confidence interval was 3.44～3.90 μg/ml)in group C．The EC50of propofol TCI for unconsciousness in group D was lower than in group C(P＜0.05).At T1，BIS in group D was lower than in group C(P＜0.05)．In group C，HR，MAP at T4increased than T0(P＜0.05)，however，in group D showed no change(P＞0.05);HR in group D was lower than in group C from T1to T6(P＜0.05).ConclusionDexmedetomidine with a 0.4 μg/ml loading dose followed by 0.4 μg/(kg·h)maintain infusion causes sedation and decreases BIS，reduces the response of endotracheal intubation，and decreases the EC50of prepofol for unconsciousness to 2.94 μg/ml．

Dexmedetomidine;Propofol;Target-controlled infusion;Dose-response relationship右美托咪定是繼可樂定之后特異性更強的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、抗焦慮、抗應激反應的作用，可以減少吸入、靜脈麻醉劑的用量并減輕氣管插管引起的高動力學反應，在臨床實踐中顯示了一定的應用價值。丙泊酚靶控輸注技術現已在臨床中廣泛應用，預注右美托咪定能否影響丙泊酚TCI時患者意識消失的EC50值得探討。本文旨在觀察右美托咪定對丙泊酚TCI患者意識消失的EC50以及對氣管插管心血管反應的影響，為臨床用藥提供依據。

261053 山東省濰坊醫學院麻醉學系(夏朋);濰坊醫學院附屬濰坊市人民醫院麻醉科(郎堡 張巖 王偉芝)