奧扎格雷鈉聯合氯比格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的影響

李來實

奧扎格雷鈉聯合氯比格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的影響

李來實

目的探討奧扎格雷鈉聯合氯比格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)，金屬蛋白酶9(MMP-9)和可溶性CD40配體(sCD40L)的影響。方法82例非ST段抬高型的急性冠脈綜合征患者隨機分為兩組，對照組40例，采用常規治療，治療組42例，采用常規治療加用奧扎格雷鈉和氯比格雷，兩組共治療14 d。測定兩組患者治療前后血清的hs-CRP.MMP-9和sCD40L的表達。結果兩組治療后均明顯降低血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達，并且治療組改善hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達均明顯優于對照組(P＜0.05)。結論奧扎格雷鈉聯合氯比格雷可以明顯減少非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達，從而可以改善病情。

奧扎格雷鈉;氯比格雷;急性冠脈綜合征;超敏C反應蛋白;金屬蛋白酶9;可溶性CD40配體

急性冠脈綜合征(ACS)是包括不穩定型心絞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI)和心源性猝死的一組病癥［1］，治療不及時可以導致嚴重的致殘率和致死率，嚴重威脅人民的健康。ST段抬高型的急性冠脈綜合征根據冠脈造影可以用PCI手術快速解除患者痛苦。因此，對非ST段抬高型的保守治療是臨床醫師研究的熱點。hs-CRP目前被認為是炎癥與動脈粥樣硬化的關系最密切的標志之一。Braunersreuther［2］的研究結果表明，MMP-9在冠狀動脈疾病的嚴重程度中發揮重要的作用，可以作為一個有用的指標，以確定斑塊的穩定性。在急性冠脈綜合征發生發展中與患者sCD40L水平密切相關［3］。氯吡格雷是通過抑制二磷酸腺苷(ADP)的血小板聚集，是阿司匹林抗血小板不足的發展，從而提高抗血栓治療［4］。奧扎格雷鈉是一種選擇性血栓素A2合成酶抑制劑，加強了氯吡格雷抗血栓作用。我們聯合使用奧扎格雷鈉和氯比格雷，觀察治療前后患者血清hshs-CRP，MMP-9和sCD40L的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年3月至2011年11月在我院住院治療的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者82例，隨機分為治療組和對照組。治療組42例，男27例，女l5例，平均年齡(53.6±10.2)歲，不穩定型心絞痛的31例，非ST段抬高型急性心肌梗死的11例。對照組40例，男23例，女17例，平均年齡(52.6±10.8)歲，不穩定型心絞痛的30例，非ST段抬高型急性心肌梗死的10例。兩組患者性別、年齡、合并癥、危險因素等比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者均符合2002年AHA/ACC關于ACS的診斷標準［5］。排除標準:嚴重肝腎功能不全、腫瘤、風濕類疾病和急性或嚴重慢性感染者。該研究經本院醫學倫理委員會批準，并征得所有人選對象知情同意。

1.2 治療方法 對照組給予常規治療，常規治療包括硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血栓等藥物及他汀類降脂藥、抗血栓采用阿司匹林、中藥活血化瘀藥物;治療組在常規治療的基礎上加用氯比格雷75 mg，1次/d，奧扎格雷80 mg/d。兩組共治療14 d后觀察。

1.3 測定方法 治療前后取清晨空腹靜脈血6 ml，分離血清，存于-70℃低溫冰箱備用，采用酶聯免疫吸附(ELISA)方法檢測血清MMP-9和sCD40L，采用免疫比濁法測定hs-CRP。

1.4 統計學方法 數據處理采用統計學軟件SPSS 13.0進行，計量資料采用t檢驗，采用±s表示，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組治療前后血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的比較:經比較兩組治療后均明顯降低血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達，并且治療組改善hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達均明顯優于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的比較

3 討論

ACS是在急性冠狀動脈管腔嚴重狹窄或阻塞引起冠狀動脈粥樣硬化斑塊表面腐蝕或突然破裂和繼發血栓形成的不穩定造成的缺血性事件。屬于常見病和多發病，嚴重威脅人民健康，如何才能減少致殘率和致死率一直是臨床工作者研究的熱點。

激活的炎癥反應是導致斑塊不穩定的主要因素，作為一個重要的免疫和炎癥反應的信號轉導系統，淋巴細胞，平滑肌細胞，血管內皮的CD40-CD40L(CD40配體)是一對互補跨膜糖蛋白，可以激活細胞和血小板CD40L表達，但只有可溶性CD40配體(sCD40L)水平具有生物活性。作為預測ACS的血清sCD40L水平的研究，可能會發生ACS的報道支持CD40L/ CD40途徑參與，可能是動脈粥樣硬化發生發展和并發癥產生重要因子［6］。

不穩定斑塊纖維帽的肩部被發現有大量的基質金屬蛋白酶的活性成分分布。膠原纖維蛋白酶降解減少斑塊的穩定性和內皮細胞基底膜完整，最終可以導致動脈粥樣硬化斑塊破裂［7］。MMP-9與動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的退化有密切關系，是一類鋅依賴的細胞外基質成分的降解的蛋白酶家族之一，MMP-9降解細胞外基質，降解易損斑塊的纖維帽，使得斑塊纖維帽變薄，斑塊破裂，血栓形成，導致急性冠脈綜合征［8］。有臨床研究提示，MMP-9可能與斑塊的不穩定性有關系［9］。臨床研究表明，MMP-9和斑塊穩定性的臨床研究證實，血漿MMP-9表達水平在急性心肌梗死，不穩定型心絞痛和穩定型心絞痛，正常對照組差異有統計學意義［10］。

CRP是肝臟合成，一個敏感的急性期反應蛋白，在動脈粥樣硬化的過程中所涉及的，包括血管內皮損傷，斑塊的形成，成熟的，不穩定的最終破裂均有參與［11］。已觀察到動脈栓塞損傷血管病變的切片可以看到大量的CRP的附著于受損的細胞膜，表明CRP和血栓形成的關系密切。研究提示，hs-CRP在檢測ACS患者冠狀動脈粥樣斑塊的炎癥反應具有較高的敏感性以及準確性，是一個可靠的預測ACS患者的風險程度的指標［12］。更多進一步的研究表明，hs-CRP可作為評價急性冠脈綜合征嚴重性因子［13］。

近年來，病理機制ACS的研究發現，血小板粘附，活化和聚集是動脈血栓形成的啟動因素，在動脈粥樣硬化和心血管事件發生率的進展情況中起著關鍵作用。因此，抗血小板已成為一個焦點，認為可以減少臨床事件和治療。氯吡格雷是ADP受體阻斷抗血小板藥物，通過選擇性抑制血小板膜受體結合的ADP，無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，通過阻斷ADP誘導的血小板活化擴增的釋放，從而不可逆的抑制血小板聚集［14］。據報道［15，16］氯吡格雷還具有抗炎作用，可降低動脈粥樣硬化斑塊面積，減少內膜增生的病變，能抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，將使ACS的發病率顯著降低。CAPRIE試驗比較19185心血管高危患者中阿司匹林和氯吡格雷的作用，結果顯示，氯吡格雷比阿司匹林可顯著降低嚴重心血管事件的發生率8.6%(P=0.043)。并且已在動物實驗中證實，氯吡格雷具有降低hs-CRP水平的作用［17］。

血栓烷A2(TXA2)是血小板花生四烯酸的代謝產物，能夠明顯收縮血管和促進血小板聚集的作用。奧扎格雷鈉是TXA2合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成TXA2，從而改善TXA2與PGH2的平衡異常，因而具有抗血小板聚集，擴張血管，增加血流量和供氧量的作用。

經我們研究可以看到奧扎格雷鈉聯合氯比格雷治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者，可以明顯減少動脈粥樣硬化的危險致病因子hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達，以此推斷對患者治療是有益的。

［1］Achar SA，Kundu S，Norcmss WA.Diagnosis of acute coronary syndrome．Am Fam Physician，2005，72(1):119-126．

［2］Braunersreuther V，Steffens S，Amaud C，et al.A novel RANTES antagonist prevents progression of established atherosclerotic lesions in mice．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1090-1096．

［3］閆肅，于洋，李勝奎.血清SCD40L定量檢測在評價急性冠脈綜合征發病風險中的意義．中國現代藥物應用，2011，5(3): 52-53．

［4］Storey RF，Newby LJ，Heptinstall S.Effects of P2Y(1)and P2Y (12)receptor antagonists on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood．Platelet，2001，12(7): 443-447．

［5］Chen MS，Bhatt DL.Highlights of the 2002 update to 2000 American College of Cardiology/American Heart Association acute coronary syndrome guidelines．Cardio Rev，2003，11(3):113-121．

［6］趙進軍，趙波，張穎.CD40配體預測急性冠狀動脈綜合征的臨床價值．中國實用內科雜志，2008，28(1):49-51．

［7］Dabek J，Kulach A，Gasior Z.The role of matrix met alloproteinases in acute Coronary syndromes．Eur J Intern Med，2007，18(6): 463-466．

［8］Shu J，Ren N，Du JB，et al.Increased levels of interleukin 6 and matrix met alloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome．Scand Cardiovasc J，2007，4l(3):149-154．

［9］Van den Borne SW，Cleutjensi P，Hanenmaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8 and-9 activity in patients with infarct rupture aftermyocardialinfarction．Cardiovasc Pathol，2009，18 (1):3743．

［10］徐婭楠，趙亞珍，浦奎.冠心病患者血漿RANTES及MMP-9水平及與冠狀動脈狹窄的相關性研究．中國循證心血管醫學雜志，2011，3(5):365-367．

［11］楊玉榕.C反應蛋白在急性冠脈綜合征中的臨床意義．中國實用醫藥，2010，5(4):87-88．

［12］Zairis MN，Adamopolou EN，Manousakis SJ，et al.The impact of hs-CRP and other inflammatory biomarkers on long-term cardiovascular mortality in patients with acute coronary syndromes．Atherosclerosis，2007，194(2):397-402．

［13］索瑞峰.超敏C反應蛋白在診斷急性冠脈綜合征嚴重程度的應用研究．中國現代藥物應用，2011，5(22):87-88．

［14］高潤霖，吳寧，胡大一.心血管病治療指南建議.人民軍醫出版社，2004:25．

［15］李芳.氯吡格雷在急性冠狀動脈綜合征中的抗炎作用．臨床心血管雜志，2006，22(12):716-718．

［16］梁孫英，張明，鄧珍.不同負荷劑量氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的臨床應用研究．現代醫院，2009，9(7):24-27．

［17］華先平，杜令，孔祥輝，等.氯吡格雷對兔動脈粥樣硬化血清高敏C-反應蛋白和血管壁核因子-κB表達的影響．實用醫學雜志，2007，23(1):25．

The effectiveness of sodium ozagrel plus clopidogrel on the hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

LI Lai-shi.Xinwen Mining Group，The Cardiology of Laiwu Center Hospital，Shandong 271103，China

ObjectiveTo study the effectiveness of sodium ozagrel plus clopidogrel on the high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)，met alloproteinase-9(MMP-9)and soluble CD40 ligand(sCD40L)in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.MethodsEighty-two patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome were randomly divided into two groups，the control group(n =40 cases)and the treatment group(n=42 cases).The patients in the control group were treated through the conventional treatment and the patients in the treatment group were treated through sodium ozagrel plus clopidogrel except the conventional treatment.They were treated for forteen days.The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum were detected before and after treatment.Results The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum were all lowed after treatment in both groups.The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the treatment were improved significantly more than those of the control group(P＜0.05).ConclusionSodium ozagrel plus clopidogrel can significantly decrease the hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome．

Sodium ozagrel;Clopidogrel;Acute coronary syndrome;hs-CRP;MMP-9:sCD40L

271103山東省新汶礦業集團萊蕪中心醫院心內科