不同溶出介質的多條溶出曲線評價鹽酸普萘洛爾片內在質量

劉海濤，王俊秋，余 立

(北京市藥品檢驗所，北京 100032)

鹽酸普萘洛爾也稱心得安，屬非處方藥物，系β腎上腺素受體阻滯劑，主要用于高血壓、心絞痛和心律失常的治療[1]。因其藥效肯定、副作用小、價格較低，故在臨床應用較廣泛。作為抗高血壓藥物，其溶出度行為與臨床應用密切相關。為保證產品對不同患者均具有較高的生物利用度，使不同廠家的產品均具有生物等效性，筆者擬通過全面、細致、深入的體外溶出度試驗，對藥品的內在品質、有效性和安全性進行評估，希望各廠家產品在嚴格的溶出度試驗條件下，在各種介質中均具有較高的、穩定的溶出曲線，以提高體、內外間的相關性，從而大力推動藥品生產企業對制劑工藝的充分、詳盡地進行研究。

1 儀器與試藥

SOTAX溶出度實驗儀;TU1901型紫外-可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)。鹽酸普萘洛爾對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100783-200401);全國21個生產廠家共193批次樣品(藥廠名稱使用字母A～U代替)。去離子水，氯化鈉、鹽酸、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉(分析純)。

2 方法與結果

2.1 對照品溶液配制

取經105℃干燥3 h的鹽酸普萘洛爾對照品，用溶出介質配制成質量濃度為10.0μg/mL的溶液，作為對照品溶液。

2.2 溶出度測定方法

溶出度試驗裝置模擬人體消化道器官，轉籃和槳板以及轉速模擬胃部和小腸的蠕動。本試驗參考《日本醫療用醫藥品品質情報集》[2](即日本參比制劑目錄、橙皮書)，擬訂采用以下4種基本溶出介質來涵蓋消化道內的體液:pH=1.2的溶液(取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1 000 mL，即得);pH=4.0的醋酸鹽緩沖液(0.05 mol/L醋酸-0.05 mol/L醋酸鈉=16.4∶3.6);pH=6.8的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀3.4 g和無水磷酸氫二鈉3.55 g，加水適量使溶解后定容至1 000 mL，再稀釋1倍，即得);水。

采用以上4種溶出介質900 mL，轉速50 r/min，介質溫度(37 ±0.5)℃。將各廠樣品隨機取樣 6 片，分別于 5，10，15，30，45，60 min時取溶出液5 mL，同時補充溶出介質5 mL。將溶出液用0.45μm微孔濾膜過濾后，照紫外-可見分光光度法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]，在290 nm波長處分別測定對照品溶液和供試品溶液的吸光度，計算不同時間點的累積溶出量。

2.3 溶出度評價結果

由于沒有官方提供的參比制劑，為了能對工藝的優劣評價提供數據參考，因此選擇在4種溶出介質中測定21個廠家各一批產品的溶出曲線，以此對產品進行內在質量評價。結果見圖1。

圖1 鹽酸普萘洛爾片在4種溶出介質中的溶出曲線圖

3 討論

從溶出曲線圖可以看出，溶出介質的pH對各廠家產品的影響不盡相同，在各時間點的溶出量受溶出介質影響較大，但從總體上來說，4種介質中各廠家產品溶出曲線形狀基本一致，表明產品工藝較穩定。

從溶出曲線可以發現，所有廠家產品的溶出行為分為兩大類:A類為溶出速率很快，在5 min時即能溶出50%左右，15～30 min即可到達平臺的產品(14個廠家);B類為溶出速度較平緩，在45 min到達平臺的產品(7個廠家)。對A類(快速溶出)產品來說，在5 min和10 min兩時點的溶出度 RSD較大。而B類產品由于溶出速率較慢，離散程度要好于A類產品。從生物藥劑學角度分析，對于易溶性藥物，其體內吸收速度主要取決于藥物在胃腸道的透過速度。對于A類產品，盡管其溶出的離散度較大，但因總體溶出速率很快，體內過程出現較大差異的可能性不是很大。對于B類產品，整體溶出過程雖然較平緩，但多數產品在30～40 min時均已達到平臺，相對于A類產品出現體內差異的可能性也不大。但對于其中溶出相對更慢的企業產品，這種溶出行為的差異是否可能影響產品的體內過程，乃至影響產品的療效，需給予關注和進一步研究。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:85-87.

[2]謝沐風.簡介日本“藥品品質再評價”工程(溶出度研究系列一)[J].中國藥品標準，2005，6(6):42-46.