乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液可見異物問題的生產(chǎn)工藝優(yōu)化

張 敏，翟靈妍，張?zhí)珎?/p>

(西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038)

環(huán)丙沙星為合成的第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌活性，殺菌效果好，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高。雖然環(huán)丙沙星在臨床上使用多年，但對下呼吸道感染[1]和急性感染性腹瀉[2]等都有比較好的療效，且對泌尿道感染比左氧氟沙星[3]或氟羅沙星[4]更經(jīng)濟、合理，因此衛(wèi)生部2009年將其列為泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防用藥。筆者在乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品的燈檢可見異物合格率比常規(guī)輸液至少低5%，燈檢可見異物不合格率約為7%(主要的可見異物是小白點)，特別是在冬季生產(chǎn)時燈檢可見異物不合格率甚至達10%，明顯高于其他季節(jié)。乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液的可見異物直接影響了產(chǎn)品的成品率，同時也會帶來儲存過程中的質(zhì)量隱患。為此，筆者通過對乳酸環(huán)丙沙星注射液生產(chǎn)過程中工藝處方、設(shè)備人員等綜合因素進行分析，確定主要影響因素，并在不改變處方的情況下對生產(chǎn)工藝進行了優(yōu)化改進。現(xiàn)報道如下。

1 生產(chǎn)設(shè)備和原輔料

配料罐(浙江科大機械制造有限公司);過濾器(上海一鳴科技公司);灌裝機、壓蓋機、燈檢機(湖南千山制藥機械股份有限公司);水浴滅菌柜(山東新華醫(yī)療器械股份有限公司)。乳酸環(huán)丙沙星(上虞京新藥業(yè)有限公司，批號為DK12-0903112);氯化鈉(中鹽鴻博集團云夢云虹制藥有限公司，批號為20090103);乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，湖南爾康制藥有限公司，批號為20091101);活性炭(上海活性炭廠有限公司，批號為0951039)，乳酸(偃師乳酸有限公司，批號為090717)。

2 方法與結(jié)果

2.1 影響因素考察

2.1.1 配制灌裝溫度

設(shè)定配制灌裝溫度為40，50，60，70℃，分別進行小試生產(chǎn)，各溫度分別生產(chǎn)2 000瓶產(chǎn)品(規(guī)格為100 mL∶0.2 g)，生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、其他投料以及生產(chǎn)工藝均相同。結(jié)果見表1。可見，生產(chǎn)工藝中的配制灌裝溫度對產(chǎn)品的可見異物影響不明顯。

2.1.2 生產(chǎn)前EDTA-2Na溶液清洗配制容器和管道

環(huán)丙沙星與金屬離子會發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，由于配制容器和管道均為不銹鋼材質(zhì)，對產(chǎn)品的可見異物可能存在影響。生產(chǎn)6批產(chǎn)品(規(guī)格為100 mL∶0.2 g)各2 000瓶，生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、生產(chǎn)工藝均相同，只是3批生產(chǎn)前用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道循環(huán)清洗30 min，另3批生產(chǎn)前不用EDTA-2Na溶液循環(huán)清洗。結(jié)果見表2。可見，生產(chǎn)前采用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道進行循環(huán)清洗30 min，產(chǎn)品的可見異物明顯減少。

表1 配制灌裝溫度對可見異物的影響

表2 EDTA-2Na溶液清洗生產(chǎn)前配制容器和管道對可見異物的影響

2.1.3 EDTA-2Na溶液的濃度和絡(luò)合時間

從2.1.2項下試驗可見，生產(chǎn)前配制容器和管道用EDTA-2Na溶液絡(luò)合可顯著減少產(chǎn)品的可見異物。因此設(shè)計正交試驗，考察EDTA-2Na溶液不同濃度和不同時間的絡(luò)合效果。分別用不同濃度的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道進行不同時間的循環(huán)清洗，各生產(chǎn)2 000瓶(規(guī)格為100 mL∶0.2 g)，生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、生產(chǎn)工藝均相同。結(jié)果見表3。可見，生產(chǎn)前用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制容器和管道進行循環(huán)清洗30 min，絡(luò)合效果與用0.04%的EDTA-2Na溶液絡(luò)合50 min的效果相當(dāng)。因此，選用0.02%的EDTA-2Na溶液絡(luò)合30 min，用于工藝優(yōu)化改進。

表3 EDTA-2Na溶液的濃度和絡(luò)合時間

2.1.4 滅菌后樣品出柜溫度

針對產(chǎn)品生產(chǎn)中存在冬季可見異物明顯多于其他季節(jié)的現(xiàn)象進行分析，其原因可能是，冬季采用冷凝的水溫較低，降溫冷卻迅速，使滅菌后樣品的溫度變化過大，導(dǎo)致析出環(huán)丙沙星結(jié)晶[5]。為此在冬季分別生產(chǎn)了4批產(chǎn)品(規(guī)格為100 mL∶0.2 g)各4 000瓶，其生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、生產(chǎn)工藝均相同。滅菌后出柜溫度設(shè)定為45，50，60，70℃，然后在室溫中自然冷卻。結(jié)果見表4。可見，樣品滅菌后快速降溫的時間越短，即樣品滅菌后出柜溫度越高，產(chǎn)生的可見異物(小白點)越少。由于滅菌出柜的樣品一般是自然冷卻至室溫，若滅菌樣品出柜溫度太高，自然冷卻至室溫的時間會很長，可導(dǎo)致乳酸環(huán)丙沙星在高溫下分解，使有關(guān)物質(zhì)增加。因此，將樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右。

2.2 工藝改進前后產(chǎn)品可見異物對比

采用改進的工藝條件，即生產(chǎn)前配制容器和管道用0.02%的EDTA-2Na溶液絡(luò) 合 30 min，樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右，工藝處方、生產(chǎn)設(shè)備和原輔料不變，連續(xù)生產(chǎn)3批產(chǎn)品，并與工藝改進前生產(chǎn)的3批產(chǎn)品燈檢可見異物進行對比。結(jié)果見表5。可見，工藝改進后，產(chǎn)品燈檢可見異物不合格率大幅度下降，平均下降6.69%，平均批次成品率提高到97%以上。

表4 樣品滅菌后出柜溫度對可見異物的影響

表5 工藝改進前后樣品燈檢可見異物不合格率對比(%)

3 討論

環(huán)丙沙星由于含有鄰位酮基的羧酸結(jié)構(gòu)，極易與金屬離子產(chǎn)生絡(luò)合反應(yīng)[6]，使注射液顏色加深，甚至產(chǎn)生雜質(zhì)。雖然配制容器和管道使用的是316 L不銹鋼材質(zhì)，但常年使用和經(jīng)常高溫消毒后，可能會在鹽溶液中溶解釋放出微量的Fe3+等金屬離子，從而與環(huán)丙沙星發(fā)生反應(yīng)[7]。在保持現(xiàn)有工藝處方不變的情況下，在生產(chǎn)前加用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制容器和管道進行循環(huán)清洗30 min，更好地除去了配制容器和管道中可能存在的金屬離子，使環(huán)丙沙星不與金屬離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，從而保障了產(chǎn)品質(zhì)量。

冬季的氣溫較低，滅菌柜進行快速降溫冷卻，會使滅菌后樣品的溫度變化大，導(dǎo)致析出環(huán)丙沙星結(jié)晶。而在夏季，冷卻降溫的溫差沒有冬季明顯，故結(jié)晶不明顯。因此，需要控制滅菌后樣品的出柜溫度，使樣品滅菌后快速冷卻的溫差不大，并且縮短快速冷卻的時間。經(jīng)過試驗考察，將樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右，可以很好地控制可見異物的產(chǎn)生。

采用改進的生產(chǎn)工藝，乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液的可見異物問題基本得以解決。連續(xù)生產(chǎn)出的樣品經(jīng)過加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察，產(chǎn)品質(zhì)量良好，各項質(zhì)量指標均符合中國藥典的要求。

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[4]張偉軍，鄒曉華，周云芳.氟羅沙星與環(huán)丙沙星治療泌尿道感染的成本-效果分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，25(6):587-588.

[5]樊莉莉，巨小梅.乳酸環(huán)丙沙星注射液配制方法探討[J].西北藥學(xué)雜志，2004，19(4):186.

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[8]楊 保.影響乳酸環(huán)丙沙星注射液制備質(zhì)量因素分析[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，20(3):410-411.