乳酸環丙沙星氯化鈉注射液可見異物問題的生產工藝優化

張 敏，翟靈妍，張太倫

(西南藥業股份有限公司，重慶 400038)

環丙沙星為合成的第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌活性，殺菌效果好，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高。雖然環丙沙星在臨床上使用多年，但對下呼吸道感染[1]和急性感染性腹瀉[2]等都有比較好的療效，且對泌尿道感染比左氧氟沙星[3]或氟羅沙星[4]更經濟、合理，因此衛生部2009年將其列為泌尿外科手術推薦預防用藥。筆者在乳酸環丙沙星氯化鈉注射液生產過程中發現，產品的燈檢可見異物合格率比常規輸液至少低5%，燈檢可見異物不合格率約為7%(主要的可見異物是小白點)，特別是在冬季生產時燈檢可見異物不合格率甚至達10%，明顯高于其他季節。乳酸環丙沙星氯化鈉注射液的可見異物直接影響了產品的成品率，同時也會帶來儲存過程中的質量隱患。為此，筆者通過對乳酸環丙沙星注射液生產過程中工藝處方、設備人員等綜合因素進行分析，確定主要影響因素，并在不改變處方的情況下對生產工藝進行了優化改進。現報道如下。

1 生產設備和原輔料

配料罐(浙江科大機械制造有限公司);過濾器(上海一鳴科技公司);灌裝機、壓蓋機、燈檢機(湖南千山制藥機械股份有限公司);水浴滅菌柜(山東新華醫療器械股份有限公司)。乳酸環丙沙星(上虞京新藥業有限公司，批號為DK12-0903112);氯化鈉(中鹽鴻博集團云夢云虹制藥有限公司，批號為20090103);乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，湖南爾康制藥有限公司，批號為20091101);活性炭(上海活性炭廠有限公司，批號為0951039)，乳酸(偃師乳酸有限公司，批號為090717)。

2 方法與結果

2.1 影響因素考察

2.1.1 配制灌裝溫度

設定配制灌裝溫度為40，50，60，70℃，分別進行小試生產，各溫度分別生產2 000瓶產品(規格為100 mL∶0.2 g)，生產設備、原輔料、其他投料以及生產工藝均相同。結果見表1。可見，生產工藝中的配制灌裝溫度對產品的可見異物影響不明顯。

2.1.2 生產前EDTA-2Na溶液清洗配制容器和管道

環丙沙星與金屬離子會發生絡合反應，由于配制容器和管道均為不銹鋼材質，對產品的可見異物可能存在影響。生產6批產品(規格為100 mL∶0.2 g)各2 000瓶，生產設備、原輔料、生產工藝均相同，只是3批生產前用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道循環清洗30 min，另3批生產前不用EDTA-2Na溶液循環清洗。結果見表2。可見，生產前采用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道進行循環清洗30 min，產品的可見異物明顯減少。

表1 配制灌裝溫度對可見異物的影響

表2 EDTA-2Na溶液清洗生產前配制容器和管道對可見異物的影響

2.1.3 EDTA-2Na溶液的濃度和絡合時間

從2.1.2項下試驗可見，生產前配制容器和管道用EDTA-2Na溶液絡合可顯著減少產品的可見異物。因此設計正交試驗，考察EDTA-2Na溶液不同濃度和不同時間的絡合效果。分別用不同濃度的EDTA-2Na溶液對配制罐和管道進行不同時間的循環清洗，各生產2 000瓶(規格為100 mL∶0.2 g)，生產設備、原輔料、生產工藝均相同。結果見表3。可見，生產前用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制容器和管道進行循環清洗30 min，絡合效果與用0.04%的EDTA-2Na溶液絡合50 min的效果相當。因此，選用0.02%的EDTA-2Na溶液絡合30 min，用于工藝優化改進。

表3 EDTA-2Na溶液的濃度和絡合時間

2.1.4 滅菌后樣品出柜溫度

針對產品生產中存在冬季可見異物明顯多于其他季節的現象進行分析，其原因可能是，冬季采用冷凝的水溫較低，降溫冷卻迅速，使滅菌后樣品的溫度變化過大，導致析出環丙沙星結晶[5]。為此在冬季分別生產了4批產品(規格為100 mL∶0.2 g)各4 000瓶，其生產設備、原輔料、生產工藝均相同。滅菌后出柜溫度設定為45，50，60，70℃，然后在室溫中自然冷卻。結果見表4。可見，樣品滅菌后快速降溫的時間越短，即樣品滅菌后出柜溫度越高，產生的可見異物(小白點)越少。由于滅菌出柜的樣品一般是自然冷卻至室溫，若滅菌樣品出柜溫度太高，自然冷卻至室溫的時間會很長，可導致乳酸環丙沙星在高溫下分解，使有關物質增加。因此，將樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右。

2.2 工藝改進前后產品可見異物對比

采用改進的工藝條件，即生產前配制容器和管道用0.02%的EDTA-2Na溶液絡 合 30 min，樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右，工藝處方、生產設備和原輔料不變，連續生產3批產品，并與工藝改進前生產的3批產品燈檢可見異物進行對比。結果見表5。可見，工藝改進后，產品燈檢可見異物不合格率大幅度下降，平均下降6.69%，平均批次成品率提高到97%以上。

表4 樣品滅菌后出柜溫度對可見異物的影響

表5 工藝改進前后樣品燈檢可見異物不合格率對比(%)

3 討論

環丙沙星由于含有鄰位酮基的羧酸結構，極易與金屬離子產生絡合反應[6]，使注射液顏色加深，甚至產生雜質。雖然配制容器和管道使用的是316 L不銹鋼材質，但常年使用和經常高溫消毒后，可能會在鹽溶液中溶解釋放出微量的Fe3+等金屬離子，從而與環丙沙星發生反應[7]。在保持現有工藝處方不變的情況下，在生產前加用0.02%的EDTA-2Na溶液對配制容器和管道進行循環清洗30 min，更好地除去了配制容器和管道中可能存在的金屬離子，使環丙沙星不與金屬離子發生絡合反應，從而保障了產品質量。

冬季的氣溫較低，滅菌柜進行快速降溫冷卻，會使滅菌后樣品的溫度變化大，導致析出環丙沙星結晶。而在夏季，冷卻降溫的溫差沒有冬季明顯，故結晶不明顯。因此，需要控制滅菌后樣品的出柜溫度，使樣品滅菌后快速冷卻的溫差不大，并且縮短快速冷卻的時間。經過試驗考察，將樣品滅菌后的出柜溫度控制在70℃左右，可以很好地控制可見異物的產生。

采用改進的生產工藝，乳酸環丙沙星氯化鈉注射液的可見異物問題基本得以解決。連續生產出的樣品經過加速試驗和長期穩定性試驗考察，產品質量良好，各項質量指標均符合中國藥典的要求。

[1]徐曉玲.環丙沙星治療下呼吸道感染85例療效分析[J].中國醫藥導報，2009，6(17):119.

[2]王 軍，劉玉琦，周先志，等.環丙沙星治療急性感染性腹瀉的臨床價值研究[J].人民軍醫，2010，53(10):761-762.

[3]楊雪梅，吳慶歡，陳彩云，等.靜脈用左氧氟沙星與環丙沙星治療泌尿系感染的成本-效果分析[J].中國醫藥導報，2008，5(28):48-49.

[4]張偉軍，鄒曉華，周云芳.氟羅沙星與環丙沙星治療泌尿道感染的成本-效果分析[J].醫藥導報，2006，25(6):587-588.

[5]樊莉莉，巨小梅.乳酸環丙沙星注射液配制方法探討[J].西北藥學雜志，2004，19(4):186.

[6]吳漢斌，吳 果.乳酸環丙沙星注射液生產工藝改進研究[J].中國藥業，1999，8(12):64-65.

[8]楊 保.影響乳酸環丙沙星注射液制備質量因素分析[J].右江民族醫學院學報，2002，20(3):410-411.