醫院抗骨質疏松藥物用藥趨勢分析與合理應用評價

尹 月，邱新野，高振梅，劉澤源

(1.軍事醫學科學院附屬醫院藥學部，北京 100071;2.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學中心，北京 100069)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)為全身代謝性骨病，以低骨量和骨組織微細結構破壞為特征，能導致骨的脆性和骨折危險增加。隨著人口老齡化，骨質疏松癥已成為嚴重威脅中老年人健康的流行病，居中老年人五大疾病患病率之首。全球患者總數超過2億人，美國、西歐、日本有7 500萬人，而中國已超過9 000萬，即每14人中就有1人[1]。骨質疏松治療最常用的藥物包括鈣制劑類、性激素類、降鈣素類、雙膦酸類和維生素D類等。筆者通過對我院抗骨質疏松藥物使用情況的分析，評估及分析用藥趨勢，為臨床合理應用該類藥品提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院計算機中心數據庫2008年8月至2010年7月期間抗骨質疏松藥消耗情況，包括藥品名稱、規格、單價、數量、金額等。采用藥物利用分析法進行分析，評價藥物在臨床中的地位。根據第16版《新編藥物學》、2005年版《中國藥典(二部)》規定的主要適應證的有效劑量及說明書、世界衛生組織的建議，確定限定日劑量(DDD)[2]。用藥頻度(DDDs)=藥品消耗總量/DDD值，DDDs值越大，說明此藥使用頻率越大[3]。藥品日均費用(DDC)=某藥的年銷售金額/該藥的DDDs。

2 結果與分析

2.1 統計結果

2008年、2009年、2010年醫院藥品銷售總金額為13 422.42萬元、16 383.46萬元、20 811.68萬元，抗骨質疏松藥物的銷售金額為50.92萬元、66.92萬元、70.45萬元，分別占藥品銷售總金額的0.38%，0.41%，0.34%。具體統計結果見表1和表2。

2.2 分析

抗骨質疏松藥物銷售金額2008年至2010年呈遞增趨勢，但2010年在用藥總金額中的比例卻比2009年明顯下降，其趨勢與長江流域136家醫院抗骨質疏松藥物利用分析相一致[4]。雙膦酸鹽類藥物臨床用量呈上升趨勢，雌激素類(替勃龍)藥物也呈上升趨勢，維生素D類藥物走勢比較平穩，維持原有的水平。

表1 抗骨質疏松藥物總銷售金額及排序

表2 抗骨質疏松藥DDDs及DDDs排序

雙膦酸鹽類中唑來膦酸的DDC較高，唑來磷酸(擇泰)甚至達到822.68元。因此，盡管唑來膦酸藥物的DDDs較小，但其銷售金額所占比例較高。該院的同類產品還有阿侖膦酸鈉和帕米膦酸鹽。

雖然鈣制劑在該院抗骨質疏松藥物中占較大份額，但其銷售金額呈逐年下降趨勢。這可能是國家對社會藥店政策放開，國家推行藥品分類管理有關。大部分鈣制劑為非處方藥，在社會藥店價格有較大優勢，因此，醫院里鈣制劑的銷量大幅下降。

雌激素類藥物中結合型雌激素藥品所占份額本來就不多，近年又有所下降。由于2002年國際上激素替代療法治療試驗的負面結果[5]，給健康絕經期婦女防治骨質疏松癥時選用雌激素藥物帶來極大的困惑。雌激素可有效治療絕經期婦女因雌激素缺乏導致的骨質疏松癥，但長期應用可引起許多不良反應，特別是增加乳腺癌和子宮內膜癌的發病危險，還可導致靜脈血栓和誘發膽囊疾病等，使得患者有所顧慮。目前治療骨質疏松癥的藥物較多，因此該院現已較少使用雌激素。目前臨床上采用了選擇性雌激素受體調節劑來防治絕經后骨質疏松癥，它不僅具有雌激素治療作用，而且沒有雌激素治療中的副作用，尤其是可抗雌激素對子宮內膜的刺激。

根據作用機制，抗骨質疏松藥一般可分為骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。骨吸收抑制劑包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、維生素D、鈣制劑等，骨形成促進劑包括氟化鈉、甲狀旁腺激素、鍶鹽、生長因子等。而氟化物、甲狀旁腺激素和鍶鹽等尚未廣泛應用于骨質疏松的治療。目前，臨床治療骨質疏松癥的藥物大部分為骨吸收抑制劑。由表2可見，西藥中DDDs較高的是迪巧和鈣爾奇-D，其通用名是碳酸鈣片。鈣是維持人體神經、肌肉、骨骼系統、細胞膜和毛細血管通透性正常功能所必需的，長期缺鈣可使牙齒、骨骼發育不良。尤其是兒童、孕婦、哺乳期婦女、處于迅速發育階段的青少年、老年人，補充鈣劑非常有必要。人們已經意識到缺鈣潛在的危害性，所以除了將鈣制劑用于治療疾病外，還將鈣制劑用于缺鈣人群的鈣補充。維生素D是預防和治療骨質疏松的基本藥物，無論應用何種藥物治療，都應保證每日400～800 IU維生素D的攝入。

3 合理應用評價

3.1 鈣制劑和維生素D

世界衛生組織專家推薦的成人鈣需要量為400～500 mg/d，妊娠后3個月及哺乳期可增加至1 000～1 200 mg/d。補鈣是治療骨質疏松最常用的方法，可以說任何治療骨質疏松的方法必須同時補鈣[6]。因為人體不能吸收和儲存過量的鈣，所以補鈣每日均衡為佳，最好能分次進行，并且在臨睡前服用效果更好。西藥中較常用的是迪巧和鈣爾奇-D兩種碳酸鈣片。

隨機對照試驗(RCT)結果顯示，單用鈣劑治療可使骨密度在2～3年中增加1% ～2%，使骨折發生率出現小幅但顯著的下降。而對于嚴重鈣攝人不足者，補鈣可以減少甲狀旁腺激素的分泌，從而降低骨吸收及骨折率。大多數抗骨吸收藥物的臨床試驗均用鈣劑作為輔助治療，補鈣量為每天口服600～1 200 mg。在骨質疏松癥患者中，鈣劑單藥治療不足以預防骨折的發生，通常采用鈣劑+活性維生素D3配伍使用(表3)，維生素D可抑制甲狀旁腺素，增加腸道鈣的吸收，刺激成骨細胞活性，促進骨形成等[7]。

表3 鈣制劑和維生素D的適用范圍及用量建議

近年對應用骨化三醇(0.25μg口服，每天2次，持續3年)的研究表明，它能減少椎骨骨折危險，對股骨頸骨密度沒有顯著作用，但可使椎骨骨密度升高l.7%，服用后經肝25-(OH)D3起作用，副作用發生率較小。

鈣制劑由于酸堿性的不同，往往也會對胃腸道產生不良影響，如引起惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便秘等，在應用時要引起足夠的重視。長期大量應用鈣制劑，可能引起高鈣血癥，表現為惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應和精神癥狀。高鈣血癥還可使機體的組織鈣化，引起腎結石，嚴重者甚至引起死亡。故長期服用鈣制劑者應定期監測血鈣水平，以便更合理安全地應用鈣制劑。

3.2 降鈣素類

降鈣素類是一種由哺乳動物甲狀腺C細胞分泌的32個氨基酸組成的多肽激素。此類藥物有鮭魚降鈣素(密鈣息)、鰻魚降鈣素(益鈣寧)。臨床常用的密鈣息是人工合成品，生物活性比人降鈣素高20～40倍，作用持久，有預防和治療絕經后骨質疏松癥及鎮痛的作用，但人對鮭魚降鈣素容易產生抗體耐藥而致療效降低。

密鈣息用法為50 IU/d，肌肉注射，1周后改為每周1次，療程根據病情決定;第2周開始每兩日注射同一劑量，治療后第3天起骨痛開始有所緩解，第7天達最大療效。若長期使用，起初劑量50～100 IU，每兩天肌肉注射1次，6個月后每周注射2次，每次50～100 IU。鼻噴劑為每噴1次(需含50 IU)，根據病情1～2次/d，每次噴兩鼻孔各1次，療程也根據病情而定。

鰻魚降鈣素(益鈣寧)用法為10 IU、每周肌肉注射2次，或20 IU每周肌肉注射1次，連用4周后疼痛可明顯緩解，繼續使用，則骨量增加[8]。低骨量的老年婦女已不再適合使用雌激素補充療法，尤其是對雙膦酸鹽藥物胃腸道耐受性差的患者、患多種疾病的患者、不適合使用雌激素補充治療和雙膦酸鹽的糖皮質激素性骨質疏松癥患者，鮭魚降鈣素鼻吸劑是最佳選擇。

2008年至2009年醫院降鈣素類藥物應用呈明顯下降趨勢，這是因為使用降鈣素的患者經常會出現面部潮紅、惡心、注射部位刺痛、多尿、頭痛、畏寒、腹痛、腹瀉等，多數患者應用小劑量降鈣素安全有效，大劑量治療可能會出現繼發性甲狀腺功能低下。單獨使用可引起低血鈣，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，這可能增加骨質吸收和進行性新骨丟失。因此，應用降鈣素期間須補充適量的鈣和維生素，一般應補充鈣元素600～1 200 mg/d。需要注意的是，降鈣素為多肽類激素，有引起休克的可能，故有過敏史的患者，使用前應做皮膚過敏試驗。為減輕胃腸道不良反應，可在餐后4～5 h或睡前注射降鈣素。

3.3 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽是人工合成的一類焦膦酸類似物，是抗過度骨溶解的新型藥物。其在骨中與羥基磷灰石有很強的親和力，能進入骨基質羥磷灰石晶體中[9]，在骨骼中半衰期長，小劑量時抑制破骨細胞的活動而抑制骨吸收?，F在臨床上主要使用的是第3代雙膦酸鹽，即阿侖膦酸鈉，主要用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥，治療絕經后骨質疏松癥時劑量10 mg/d，預防婦女骨質疏松癥則為5 mg/d，療程1年以上，也可間歇使用。一項包括2 000多例患者的隨機對照研究表明，阿侖膦酸鈉比周期性應用依替膦酸鈉對骨量和降低骨折的作用更迅速，且更安全;使用阿侖磷酸鈉3年以上能降低脊柱骨折史患者脊柱、髖部和腕部骨折發生風險約50%，降低無脊柱骨折史患者脊柱骨折發生危險約48%[10]。

雙膦酸鹽的不良反應主要有兩個方面:一是胃腸道問題，如吞咽問題、食道炎和胃潰瘍;另一不良反應是抑制骨質礦化，但僅見于第1代的依替膦酸鈉。第2代的帕米膦酸鹽和第3代的阿侖膦酸鹽很少見骨軟化，少數患者可見胃腸道反應，偶爾有骨骼肌疼痛、頭痛等，罕見皮疹或紅斑。為了便于吸收，避免對食管和胃的刺激，口服時應于早晨空腹給藥，并宜用足量的水(200 mL左右)送服，保持坐位或立位，服后30 min內不宜進食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。對本品過敏及低血鈣患者禁用，心血管疾病者、兒童、駕駛員、妊娠及哺乳期婦女慎用，不能站立或坐直至少30 min和食管異常(導致食管排空延遲)的患者禁用。

3.4 雌激素類

許多試驗和臨床資料證實，雌激素缺乏引起骨丟失是絕經后婦女骨質疏松的首要原因，主要治療手段是雌激素替代療法，對緩解骨質疏松癥所致疼痛、改善更年期癥狀均有肯定效果，是別的療法所不能取代的，故雌激素為治療骨質疏松的第一線藥物[11]。應定期監測血漿雌激素水平，使血漿中雌二醇達到濾泡早期水平，雌二醇與雌醇之比大于1。從預防骨質疏松的角度考慮，雌激素替代療法至少要應用5～10年甚至終生，若癥狀緩解后立即停藥則易復發。

應用雌激素時盡量聯合用藥，雌激素與鈣、維生素D、孕激素、雄激素聯合用藥的預防或治療效果優于單一用藥，也可減少雌激素的用量。如與維生素D和鈣并用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同;雌激素與雄激素聯用，對有乳房腫脹疼痛、性欲減退和抑郁癥狀者效果良好，可考慮每日加服甲睪素5 mg。孕激素對骨密度可能也有益處，特別是合成類孕激素。

雌激素主要副作用是絕經后陰道出血、乳腺癌、子宮內膜癌的發生率以及靜脈血栓和肺栓塞危險的增加[12]。當預防骨質疏松需長期口服雌激素時，每月應加服孕激素10～14 d。對患有雌激素絕對禁忌證的雌激素性高血壓病、乳腺癌、進展性乳腺纖維囊性病、子宮肌瘤者禁用;對患有雌激素相對禁忌證的肥胖癥、糖尿病、胰腺炎、膽石癥、膠原纖維病、乳腺癌、高脂血癥、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓靜脈炎患者慎用。

3.5 甲狀旁腺激素(PTH)

甲狀旁腺激素是體內鈣水平的調節劑，屬于合成代謝藥物。特立帕肽即重組人甲狀旁腺激1-34(rhPTH1-34)，包含人甲狀旁腺激素N端34個氨基酸序列，2002年12月在美國上市，適用于患骨質疏松癥、有高度骨折危險的絕經婦女，也適用于原發性性腺機能減退的骨質疏松男性患者，包括經評價對先前療法無效或不耐受的骨質疏松患者。推薦劑量每日1次，20μg，大腿或腹壁皮下注射，最初幾天應防止可能出現的直立性低血壓[13-14]。用于絕經后婦女和男性骨質疏松癥治療，40μg比20μg更能增加骨密度，但對骨折的影響相同且更可能有副作用[15]。

4 結語

臨床應根據患者的病情及經濟情況合理應用藥物，并密切關注可能出現的不良反應。防治骨質疏松是長久的過程，由于用藥時間長，所選擇的藥物尤其應首先考慮安全性。因此，為患者選擇最適合的制劑、劑量和治療方案具有現實的意義。同時，應鼓勵中老年人多從事戶外運動，進行承重鍛煉、肌肉增強運動，戒除煙酒，少飲咖啡，每日攝入足夠的鈣劑及維生素D，停用對骨質疏松防治不利的食物和藥物等。

[1]Jenine Wildis.How long can the silent epidemic be ignored[J].Scrip Magazine，2000，12:21.

[2]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Anatomical Therapeutic Chemical(ATC)classification system:guidelines for ATC classification and DDD assignment 2006 version[DB/OL].[accessed 21-April 2008].http:∥www.whocc.no/atcddd.

[3]丁海青.2005～2006年我院抗菌藥物應用情況分析[J].中國藥業，2007，16(9):36-37.

[4]徐領城，曾 哲.1999～2003年長江流域136家醫院治療骨質疏松癥藥物利用分析及趨勢預測[J].西部藥學，2004，1(4):248-251.

[5]Scrip editorial department report.Million Women Trial Confirills HRT/Breast cancer Link[J].Scrip，2003，8:18.

[6]Headey RP.Calcium in the prevention and treatment of osteoporosis[J].Intern medical，1992，231(2):169-180.

[7]張國平.骨質疏松癥的藥物治療進展[J].中國藥業，1999，8(8):62-63.

[9]劉汴生，張思雄.實用臨床老年病學[M].北京:中國醫藥科技出版社，2001:553-555.

[9]周 琦，周建烈.最新“美國防治骨質疏松癥醫師指南”解讀[J].中國骨質疏松雜志，2008，5(14):371-375.

[10]李 放.福善美70 mg致急性頸背痛1例報告[J].頸腰痛雜志，2006，7(1):79.

[11]Brown JP，Josse RG.2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada[J].CMA，2002，167(10 Supp1):1-18.

[12]Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women principal results from the Women，s Health Initiative randomized controlled tria1[J].JAMA，2002，288(3):321-333.

[13]張福財，劉忠厚，左?？?抗骨質疏松藥物分類的最新進展[J].中國骨質疏松雜志，2006，12(1):78.

[14]張 穎，彭永德.骨質疏松治療新藥特立帕肽[J].世界臨床藥物，2004，25(12):725-729.

[15]Robert M，Claude D，Jose R，et al.Effect of parathyroid hormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J].N Engl J Med，2001，344:1 434-1 441.