降鈣素原、高遷移率族蛋白1與急性胰腺炎嚴重程度和預后的相關性研究

張偉杰 徐桂芳 田志強 吳國忠 鄒曉平

·論著·

降鈣素原、高遷移率族蛋白1與急性胰腺炎嚴重程度和預后的相關性研究

張偉杰 徐桂芳 田志強 吳國忠 鄒曉平

目的檢測急性胰腺炎(AP)患者血清降鈣素原(PCT)和高遷移率族蛋白1(HMGB1)的水平，探討它們與AP嚴重程度及患者預后的相關性。方法收集80例AP患者血標本，其中重癥急性胰腺炎(SAP)38例，輕癥急性胰腺炎(MAP)42例。應用酶聯免疫分析法檢測血清HMGB1水平，采用免疫化學發光法檢測血清PCT水平，分析它們與其他生化指標、AP病情嚴重程度及患者預后的相關性。以30例健康成年人作為對照組。結果SAP組患者血清PCT及HMGB1水平分別為(8.18±3.24)μg/L和(11.79±3.98)μg/L，MAP組分別為(5.67±2.43)μg/L和(5.38±2.06)μg/L，均顯著高于對照組的(1.85±0.86)μg/L和(1.87±1.47)μg/L(P值均<0.01)。AP患者血清PCT水平與HMGBl水平呈正相關(r=0.276，P=0.014)，且兩者與Ranson評分、24 h APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分均呈正相關(P<0.05或<0.01)。此外，器官功能不全患者的血清HMGBl水平顯著高于未出現器官功能不全者(P<0.05)。結論AP患者的血清PCT及HMGB1水平顯著升高，且與AP病情嚴重程度呈正相關，因此PCT和HMGB1可作為評估AP嚴重程度潛在的血清指標。

胰腺炎； 降鈣素原； 高遷移率族蛋白質類； 預后

多種細胞因子在急性胰腺炎(AP)發生、發展過程中發揮重要作用。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種對感染的炎性反應具有放大效應的繼發介質[1]；血清高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1, HMGB1)在膿毒血癥及其他炎癥性疾病中水平顯著升高，可介導持續性炎性反應，并參與DNA 的轉錄、復制、修復等[2]。本研究檢測AP患者血清PCT和HMGB1水平，探討其對AP嚴重程度、并發癥和預后的預測價值。

資料與方法

一、臨床資料

收集2007年12月至2009年3月住院的80例AP患者，平均年齡(46±21)歲。診斷符合中華醫學會消化病學分會胰腺病學組制定的AP診斷及分型標準[3]。排除入院前合并嚴重的可能影響預后的心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能損害、免疫系統、腫瘤和結締組織疾病者。重癥急性胰腺炎(SAP)患者38例，其中男性18例，女性20例，年齡23～89歲；輕癥急性胰腺炎(MAP)患者42例，其中男性26例，女性16例，年齡19～80歲。病因：膽源性63例，酒精性10例，其他原因7例。患者在起病72 h內完成腹部CT檢查，診斷為SAP者行腹部增強CT檢查。入院后給予常規非手術治療。

SAP合并胰腺感染的診斷：(1)上腹部兩個以上象限腹膜刺激征，體溫>38℃，白細胞計數(WBC)>20×109/L；(2)CT增強掃描提示胰床和(或)胰腺周圍壞死組織內有小而不規則的氣泡；(3)CT或B超引導下細針穿刺吸取壞死組織做涂片或細菌培養結果陽性。

肝功能衰竭定義：谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶大于正常值2倍以上，或血清膽紅素>85.5 μmol/L；腎功能衰竭：血肌酐>176.8 mmol/L或血尿素氮>21.4 mmol/L；肺功能衰竭：吸氣時動脈氧分壓下降≤60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或者出現需要輔助通氣的低氧[4]。

以30例健康體檢者作為對照，其中男性16例，女性14例，年齡21～69歲。研究方案獲得所在醫院倫理委員會批準，并取得患者書面知情同意。

二、檢測指標

1．生化指標：血常規、肝腎功能、血鈣、血脂、血糖、血氣分析等均由全自動生化檢測儀檢測。

2．血清PCT：采用免疫化學發光法測定PCT濃度，血清靈敏度0.1 μg/L。

3．血清HMGBl：采用酶聯免疫分析法測定。試劑盒購自日本SHINO．TEST公司，按說明書操作。

三、統計學方法

結 果

一、血清PCT及HMGBl水平

入院次日檢測血清PCT及HMGB1水平。SAP組、MAP組及對照組血清PCT水平分別為(8.18±3.24)、(5.67±2.43)和(1.85±0.86)μg/L，兩兩比較差異均具有統計學意義(P值分別為<0.001、0.003和0.017)。其中7例SAP患者PCT濃度>13 μg/L。SAP組、MAP組及對照組血清HMGB1水平分別為(11.79±3.98)、(5.38±2.06)和(1.87±1.47)μg/L，兩兩比較差異均具有統計學意義(P值分別為<0.001、0.003和0.017)。AP患者血清PCT水平與HMGBl水平呈正相關(r=0.276，P=0.014)。

二、PCT、HMGBl水平與血生化指標的相關性

血清PCT水平與乳酸脫氫酶和C-反應蛋白呈正相關(r值分別為0.440、0.410,P<0.01)，而與血清淀粉酶、脂肪酶等均無相關性；血清HMGBl水平與總膽紅素、乳酸脫氫酶和C-反應蛋白呈正相關(r值分別為0.385、0.501、0.432，P<0.01)，而與血清淀粉酶、脂肪酶等均無相關性。

三、PCT、HMGB1水平與AP嚴重程度相關性

血清PCT水平與Ranson評分、24 h APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分均呈正相關(r值分別為0.386、0.260、0.265，P值分別為0.002、0.045、0.041，圖 1)。血清HMGBl水平與Ranson評分、24 h APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分也均呈正相關(r值分別為0.690、0.840、0.738，P值均<0.001，圖1)。

圖1 血清PCT(上)、HMGBl(下)水平與胰腺炎嚴重程度相關性

四、PCT、HMGBl水平與患者并發器官功能不全及胰腺感染的相關性

38例SAP患者中20例出現器官功能不全，8例合并胰腺感染。器官功能不全患者血PCT、HMGBl水平為(9.40±2.85)和(14.55±3.28)μg/L，高于未發生器官功能不全患者的(6.83±3.17)和(8.78±1.93)μg/L，其中HMGBl水平的差異具有統計學意義(P=0.049)；胰腺感染患者血PCT、HMGBl水平為(12.38±1.85)和(17.63±2.72)μg/L，高于未發生感染患者的(7.07±2.53)和(10.27±2.56)μg/L，但差異無統計學意義。

五、PCT、HMGBl水平與患者預后的相關性

38例SAP患者的病死率為18.4%(7/38)。病死患者血PCT、HMGBl水平為(11.50±3.67)和(17.33±2.25)μg/L，高于未病死患者的(7.35±2.58)和(10.42±2.66)μg/L，但差異無統計學意義。

討 論

PCT由116個氨基酸組成，分子質量約為13000，無激素活性，是降鈣素的前體物質。PCT的生成受細菌毒素及多種炎性細胞因子的調節，其中細菌內毒素是誘導PCT產生的最主要的刺激因子。國外學者報道[5-6]，在MAP、無菌性壞死性AP和感染性壞死性AP中，血清PCT水平均顯著升高，且胰腺壞死感染時PCT的升高較無菌壞死時更顯著，因此檢測血PCT水平是判斷AP發生、病情嚴重程度、胰腺壞死感染的一個十分有價值的指標。李紅昌等[7]研究顯示，AP大鼠血PCT水平與AP嚴重程度及感染相關。Qu等[8]研究發現，SAP合并感染時，血PCT水平顯著升高，經抗生素治療后，其水平明顯下降，可作為指導SAP患者抗生素應用時間的指標。

HMGB1是最近發現的促炎癥因子，為存在于胞核內的非組蛋白的核蛋白[9]。在膿毒血癥及其他炎癥性疾病時血HMGB1水平顯著升高，可介導持續性炎性反應，并參與DNA 的轉錄、復制、修復等[2]。HMGBl本身具有毒性，直接參與介導脂多糖的毒性[10]。Ga?ni等[10]研究發現，HMGBl、脂多糖結合蛋白與PCT水平在感染患者中明顯升高，且與膿毒血癥嚴重程度相關，可作為預測膿毒血癥的指標。

本研究發現，AP患者血PCT及HMGBl水平明顯高于對照組，且SAP患者顯著高于MAP患者，與Ranson、APACHEⅡ、Balthazar CT評分及器官功能不全呈正相關，還與血乳酸脫氫酶、C-反應蛋白、總膽紅素相關，表明PCT及HMGBl水平與SAP患者嚴重程度密切相關，可作為胰腺炎嚴重程度潛在的評價指標。

[1] Sexton PM, Christopoulos G, Christopoulos A, et al. Procalcitonin has bioactivity at calcitonin receptor family complexes: potential mediator implications in sepsis.Crit Care Med, 2008,36:1637-1640.

[2] Huang W, Tang Y, Li L.HMGB1, a potent proinflammatory cytokine in sepsis. Cytokine, 2010,51:119-126.

[3] 中華醫學會外科學分會胰腺外科學組.重癥急性胰腺炎診治指南.中華外科雜志，2007，45:727-729.

[4] Yasuda T,Ueda T,Takeyama Y,et al.Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis.Pancreas,2006,33:359-363.

[5] Rau BM, Kemppainen EA, Gumbs AA, et al. Early assessment of pancreatic infections and overall prognosis in severe acute pancreatitis by procalcitonin (PCT): a prospective international multicenter study. Ann Surg, 2007,245:745-754.

[6] Yonetci N, Sungurtekin U, Oruc N, et al．Is procalcitonin a reliable marker for the diagnosis of infected pancreatic necrosis? ANZ J Surg, 2004,74:591-595.

[7] 李紅昌，雷若慶，許志偉，等. 急性胰腺炎大鼠血和組織中降鈣素原水平的變化.中華胰腺病雜志,2010,10,187-189.

[8] Qu R, Ji Y, Ling Y,et al. Procalcitonin is a good tool to guide duration of antibiotic therapy in patients with severe acutepancreatitis. A randomized prospective single-center controlled trial. Saudi Med J, 2012,33:382-387.

[9] Wang H, Bloom O, Zhang M, et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science, 1999,285:248-251.

[10] Ga?ni S, Koldkjaer OG, M?ller HJ, et al.A comparison of high-mobility group-box1 protein, lipopolysaccharide-binding protein and procalcitonin in severe community-acquired infections and bacteraemia: a prospective study.Crit Care, 2007,11:R76.

Relationshipbetweenserumprocalcitonin,highmobilitygroupboxchromosomalprotein1levelsandseverityandprognosisofacutepancreatitis

ZHANGWei-jie,XUGui-fang,TIANZhi-qiang,WUGuo-zhong,ZOUXiao-ping.

DepartmentofEmergencyMedicine,DrumTowerHospital,MedicalSchool,NanjingUniversity,Nanjing210008,China

ZOUXiao-ping,Email:zouxiaoping795@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the serum levels of procalcitonin (PCT) and high mobility group box chromosomal protein-1(HMGB1) in patients with acute pancreatitis (AP); and study the relationship between the serum levels of PCT, HMGB1 and the severity and prognosis of AP.MethodsThe blood samples were collected from 80 AP patients, including 38 severe acute pancreatitis (SAP) patients and 42 mild acute pancreatitis (MAP) patients. The serum levels of HMGB1 were measured by ELISA kit, and the levels of PCT were measured by immunoassay chemiluminescent technique, then their relationship with other biochemical parameters, the severity and prognosis of AP was analyzed. 30 healthy adults were treated as the control group.ResultsThe serum PCT and HMGB1 levels were (8.18±3.24)μg/L and (11.79±3.98)μg/L in SAP group, and the corresponding values were (5.67±2.43)μg/L and (5.38±2.06)μg/L in MAP group, and both were significantly higher than those in control group [(1.85±0.86) μg/L and (1.87±1.47) μg/L,P<0.01]. The serum level of PCT was positively correlated with serum level of HMGB1 (r=0.276,P=0.014), and both were positively correlated with Ranson score, APACHE Ⅱ score, Balthazar CT score (P<0.05 or<0.01). The HMGB1 levels were significantly higher in patients with organ dysfunction thanthose in patients without organ dysfunction (P<0.05).ConclusionsIn AP patients, serum PCT and HMGB1 levels were significantly increased, and they were positively correlated with disease severity. These results suggest that PCT and HMGB1 may act as potential serum markers for AP severity evaluation.

Pancreatitits; Procalcitonin; High mobility group proteins; Prognosis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.003

214044 江蘇無錫，南京大學附屬鼓樓醫院急診科(張偉杰)，消化內科(徐桂芳、鄒曉平)；解放軍第101醫院普外科(田志強、吳國忠)

鄒曉平，Email:zouxiaoping795@hotmail.com

2012-05-14)

(本文編輯：屠振興)